EGF, Oxidants & Intestinal Barrier Integrity

EGF、氧化剂

基本信息

  • 批准号:
    6872910
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 24.87万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2002
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2002-06-01 至 2007-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Broad, long-term goal: To prevent or reverse the acute attack in inflammatory bowel disease (IBD). Strategy: If we knew the mechanism by which endogenous growth factors (GF) prevent oxidant-induced intestinal injury, we could develop GF-mimetics or enhancers for prevention/treatment of IBD. Background: Disruption of barrier integrity by oxidative stress is a major contributor to intestinal inflammation. Using monolayers of intestinal cells, we established a novel disruptive and protective mechanism-cytoskeletal damage and stability. We further reported that i) damage is caused by nitration of tubulin and actin and disassembly of cytoskeletal filaments by oxidative products of iNOS / NO upregulation; ii) pretreatment with GF (e.g., EGF) prevented damage via activation of PKC-beta1 and PKC- zeta (zetu) isoforms. Our recent Preliminary Data suggest a unifying fundamental mechanism: a) oxidants may upregulate iNOS by activating NF-kappaB (oxidants degraded NF-kappaB's inhibitor, I-kappaBalpha, and translocated NF-kappaB to the nucleus; transfection of a mutant I-kappaBalpha prevented oxidant effects on I-kappaBalpha, NF-kappaB, NO and barrier function); b) GFs protect via PKC isoforms inhibiting NF-kappaB activation (early pilot data suggest that transfection of anti-sense to PKC-beta1 prevents GF's effects on I-kappaBalpha and NF-kappaB). This shared mechanism of damage and protection-modulation of NF-kappaB activation-led to our working Hypothesis: Growth factors in GI epithelial cells protect against oxidant-induced cytoskeletal disruption and loss of barrier integrity by preventing oxidant- induced upregulation of iNOS. Protection is mediated by activation of specific PKC isoforms that stabilize 1-kappaBalpha, prevent translocation and activation of NF-kappaB, and inhibit iNOS upregulation. Aim 1. To determine whether NF-kappaB inactivation is a key molecular event mediating GF-induced prevention of oxidant-induced effects: a) iNOS upregulation, b) microtubule disassembly; c) barrier disruption. Aim 2. To determine whether protection of cytoskeletal and barrier integrity by GF is mediated by increased signaling via PKC isoforms that is linked to downstream stabilization of I-kappaB- alpha, inactivation of NF-kappaB and down-regulation of iNOS. Aims will involve strategies from both pharmacology (activators/ inhibitors) and molecular biology (transfection); monolayers will be used under conditions in which a) oxidants cause iNOS upregulation and cytoskeletal nitration and disassembly and barrier disruption, and b) preincubation with GF prevents this oxidative damage. Significance. Our studies will: i) yield new insights into fundamental protective mechanisms by GF against the oxidative stress of proinflammatory conditions; ii) substantially improve understanding of IBD pathophysiology and suggest new targets for novel anti-IBD drugs; iii) explain intestinal barrier instability during inflammation; iv) establish PKC isoform signaling as crucial in protection against inflammation.
广泛的长期目标:预防或逆转炎症性肠病 (IBD) 的急性发作。 策略:如果我们知道内源性生长因子(GF)预防氧化剂诱导的肠道损伤的机制,我们就可以开发 GF 模拟物或增强剂来预防/治疗 IBD。 背景:氧化应激破坏屏障完整性是肠道炎症的主要原因。 利用单层肠细胞,我们建立了一种新的破坏性和保护性机制——细胞骨架损伤和稳定性。 我们进一步报道i)损伤是由微管蛋白和肌动蛋白的硝化以及iNOS/NO上调的氧化产物分解细胞骨架丝引起的; ii) 用 GF(例如 EGF)预处理可防止通过激活 PKC-beta1 和 PKC-zeta (zetu) 同工型而造成的损伤。 我们最近的初步数据表明了一个统一的基本机制:a) 氧化剂可能通过激活 NF-kappaB 上调 iNOS(氧化剂降解 NF-kappaB 的抑制剂 I-kappaBalpha,并将 NF-kappaB 转位至细胞核;突变 I-kappaBalpha 的转染可阻止对 I-kappaBalpha、NF-kappaB、NO 和屏障功能的氧化作用); b) GF 通过 PKC 同工型抑制 NF-kappaB 激活进行保护(早期试验数据表明,反义转染 PKC-beta1 可防止 GF 对 I-kappaBalpha 和 NF-kappaB 的影响)。 这种共同的损伤和保护机制(NF-κB 激活的调节)导致了我们的工作假设:胃肠道上皮细胞中的生长因子通过防止氧化剂诱导的 iNOS 上调来防止氧化剂诱导的细胞骨架破坏和屏障完整性丧失。 保护作用是通过特定 PKC 同工型的激活介导的,可稳定 1-kappaBalpha,防止 NF-kappaB 易位和激活,并抑制 iNOS 上调。 目标 1. 确定 NF-kappaB 失活是否是介导 GF 诱导的预防氧化剂诱导效应的关键分子事件:a) iNOS 上调,b) 微管解体; c) 屏障破坏。 目标 2. 确定 GF 对细胞骨架和屏障完整性的保护是否是通过 PKC 同工型信号增强介导的,该信号与 I-kappaB-α 的下游稳定、NF-kappaB 失活和 iNOS 下调有关。目标将涉及药理学(激活剂/抑制剂)和分子生物学(转染)策略;单层细胞将在以下条件下使用:a) 氧化剂引起 iNOS 上调和细胞骨架硝化、分解和屏障破坏,b) 与 GF 预孵育可防止这种氧化损伤。意义。我们的研究将: i) 对 GF 对抗促炎性疾病氧化应激的基本保护机制产生新的见解; ii) 大幅提高对 IBD 病理生理学的理解,并为新型抗 IBD 药物提出新靶点; iii) 解释炎症期间肠道屏障的不稳定性; iv) 建立 PKC 同工型信号传导对于预防炎症至关重要。

项目成果

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