Preventive Role of VDR in Colorectal Carcinogenesis

VDR 在结直肠癌发生中的预防作用

基本信息

  • 批准号:
    7003414
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 7.63万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2005
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2005-08-01 至 2007-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): As a major nutrient required for calcium homeostasis and skeletal development, vitamin D is also known to possess pro-differentiation and anti-cell growth activities. The ability of vitamin D to inhibit cancer cell proliferation has long been linked to its potential as a chemopreventive agent. However, despite numerous in vitro studies, in vivo demonstration of the chemopreventive activity of vitamin D in animals remains scarce, and the underlying mechanism remains unclear. Based on the recent observation that 1,25-dihydroxyvitmain D3 induces E-cadherin expression and liganded VDR directly interacts with beta-catenin protein in cultured colon cancer cells, we hypothesize that vitamin D/VDR antagonizes the APC/beta-catenin signaling pathway in vivo to inhibit colorectal carcinogenesis. The main goal of this pilot study is to use a mouse genetic model to test this hypothesis. The genetic model that we will generate is APCmin/+-VDR-/- mice, which are APCmin/+ mice that lack the VDR gene. APCmin/+ mice are a well-established model of human familial adenomatous polyposis coli syndrome and develop intestinal tumors at a few months of age. To test our hypothesis, we will compare the onset, number and size of intestinal polyps in APCmin/+ and APCmin/+-VDR-/- mice under regular diet, high-calcium diet and high-fat diet conditions. We will also carry out histological, immunohistochemical, cellular and molecular analyses of the intestinal polyps from APCmin/+ and APCmin/+-VDR-/- mice. Observations that APCmin/+-VDR-/- mice develop more severe intestinal tumorigenic phenotypes than APCmin/+ mice will strongly support the notion that vitamin D/VDR plays a preventive role in colorectal carcinogenesis in vivo by antagonizing the APC/beta-catenin pathway. Our long-term goal is to understand the molecular mechanism by which vitamin D/VDR protects against colorectal carcinogenesis, and to explore the potentials of low calcemic vitamin D analogs as chemopreventive agents in colon cancer prevention and treatment, and this pilot study will lay down a solid foundation for our long-term studies.
描述(申请人提供):作为钙稳态和骨骼发育所需的主要营养素,维生素 D 还具有促分化和抗细胞生长活性。维生素 D 抑制癌细胞增殖的能力长期以来一直与其作为化学预防剂的潜力联系在一起。然而,尽管进行了大量的体外研究,但维生素 D 在动物体内的化学预防活性的体内证据仍然很少,而且其潜在机制仍不清楚。基于最近在培养的结肠癌细胞中观察到 1,25-二羟基维生素 D3 诱导 E-钙粘蛋白表达,并且配体 VDR 直接与 β-连环蛋白相互作用,我们假设维生素 D/VDR 拮抗细胞中的 APC/β-连环蛋白信号通路。体内抑制结直肠癌的发生。这项试点研究的主要目标是使用小鼠遗传模型来检验这一假设。我们将生成的遗传模型是 APCmin/+-VDR-/- 小鼠,即缺乏 VDR 基因的 APCmin/+ 小鼠。 APCmin/+ 小鼠是人类家族性腺瘤性大肠杆菌综合征的成熟模型,在几个月大时就会出现肠道肿瘤。为了检验我们的假设,我们将比较 APCmin/+ 和 APCmin/+-VDR-/- 小鼠在常规饮食、高钙饮食和高脂肪饮食条件下肠息肉的发病情况、数量和大小。我们还将对 APCmin/+ 和 APCmin/+-VDR-/- 小鼠的肠息肉进行组织学、免疫组织化学、细胞和分子分析。 APCmin/+-VDR-/- 小鼠比 APCmin/+ 小鼠产生更严重的肠道致瘤表型的观察结果强烈支持维生素 D/VDR 通过拮抗 APC/β-连环蛋白途径在体内结直肠癌发生中发挥预防作用的观点。我们的长期目标是了解维生素 D/VDR 预防结直肠癌发生的分子机制,并探索低血钙维生素 D 类似物作为化学预防剂在结肠癌预防和治疗中的潜力,这项初步研究将奠定基础为我们的长期学习打下坚实的基础。

项目成果

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