Melanoma: Microenvironment and Oncogene Interactions

黑色素瘤:微环境和癌基因相互作用

基本信息

  • 批准号:
    6738954
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 31.95万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2002
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2002-05-01 至 2006-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Malignant melanoma is a very aggressive disease with a high propensity for metastatic spread and chemotherapeutic resistance. Expression of mutated ras has been observed in 15-25 percent of melanomas and premalignant lesions. However the frequency of ras mutations is likely an underestimate of the contribution of aberrant signaling through ras since alterations in anyone of the numerous positive and negative effectors of Ras can result in a similar phenotype as activated ras. Past studies have shown that an expression of activated Ha-ras is necessary for the development of melanoma in several transgenic mouse models. As a key regulator of growth factor and stress signals, ras leads to activation of multiple effector pathways such as Raf/MEK/Erk, phosphoinositide 3-kinase/PDK/Akt, and Ra1GDS. The hypothesis to be explored in this project is that activation of the PI3-OH kinase/PDK/Akt pathway is critical for the malignant progression and metastatic spread of melanoma. To address this hypothesis, we will introduce ras mutants that discriminate between effector pathways. Mutations in the effector binding loop eliminate the ability of ras to bind and specifically activate certain downstream components of the ras network. Ras constructs will be introduced into melanocytes and each pathway will be examined for its effects on the transformed phenotype, activation of downstream effector functions, and the development and progression of melanoma both in cell culture, transplanted cells, and in transgenic mice. Specific aims to address this hypothesis are: 1) to characterize the effect of activated PI 3- kinase pathway melanocyte transformation in cell cultures; 2) to develop and characterize transgenic mice in which we have targeted expression of the ras loss-of-function mutants, C40 and S35, and activated Akt and Raf to melanocytes and; 3) to study the in vivo effect of activation of PI-3 kinase pathway on melanoma progression and metastatic disease. We will study effect of an activated PI3 kinase pathway on histopathology of the tumors, on regulating the tumor response to stress signals, a hypoxic environment and UV exposure, and on the development of metastatic disease. Comparisons will be made with single transgenic mice and double transgenic mice on an INK4a-/- background (a melanoma susceptibility marker) and by exposing the transgenic mice on a C3H background to the carcinogen, DMBA. These studies will provide new models for studying the cancer biology of melanoma and provide new models that will be used to evaluate of new, potential therapeutic agents and identify new molecular targets for intervention.
恶性黑色素瘤是一种侵袭性非常强的疾病,极易发生转移扩散和化疗耐药。 在 15-25% 的黑色素瘤和癌前病变中观察到突变 ras 的表达。 然而,ras 突变的频率可能低估了 ras 异常信号传导的贡献,因为 Ras 众多正效应和负效应中任何一个的改变都可能导致与激活的 ras 相似的表型。 过去的研究表明,在几种转基因小鼠模型中,激活的 Ha-ras 的表达对于黑色素瘤的发展是必要的。 作为生长因子和应激信号的关键调节因子,ras 会导致多种效应通路的激活,例如 Raf/MEK/Erk、磷酸肌醇 3-激酶/PDK/Akt 和 Ra1GDS。 本项目要探讨的假设是,PI3-OH 激酶/PDK/Akt 通路的激活对于黑色素瘤的恶性进展和转移扩散至关重要。 为了解决这个假设,我们将引入区分效应途径的 ras 突变体。 效应器结合环中的突变消除了 ras 结合并特异性激活 ras 网络某些下游组件的能力。 Ras 构建体将被引入黑素细胞,并检查每条途径对转化表型、下游效应功能的激活以及细胞培养、移植细胞和转基因小鼠中黑素瘤的发生和进展的影响。 解决这一假设的具体目标是:1) 表征细胞培养物中激活的 PI 3-激酶途径黑素细胞转化的效果; 2) 开发和表征转基因小鼠,在其中我们靶向表达 ras 功能丧失突变体、C40 和 S35,并激活黑素细胞的 Akt 和 Raf; 3) 研究PI-3激酶通路激活对黑色素瘤进展和转移性疾病的体内影响。 我们将研究激活的 PI3 激酶通路对肿瘤组织病理学、调节肿瘤对应激信号、缺氧环境和紫外线照射的反应以及对转移性疾病发展的影响。 将在 INK4a-/- 背景(黑色素瘤易感性标记)上对单转基因小鼠和双转基因小鼠进行比较,并将 C3H 背景上的转基因小鼠暴露于致癌物 DMBA。这些研究将为研究黑色素瘤的癌症生物学提供新模型,并提供用于评估新的、潜在的治疗药物和确定新的干预分子靶点的新模型。

项目成果

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