Beta-globin mRNA decay in erythroid cells
红细胞中的 β-珠蛋白 mRNA 衰减
基本信息
- 批准号:6752342
- 负责人:
- 金额:$ 14.95万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2004
- 资助国家:美国
- 起止时间:2004-06-01 至 2006-03-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
DESCRIPTION (provided by applicant): The beta-thalassemias are common genetic disorders that result from mutations in the beta globin gene. Many of these mutations introduce a premature termination codon (PTC) that results in the degradation of mRNA encoded by the affected allele. Individuals inheriting mutations in both beta-globin alleles have severe anemia, hemolysis, and secondary pathology resulting from expansion of the bone marrow. Most PTC containing mRNAs are degraded through a nucleus-associated surveillance pathway termed nonsense mediated mRNA decay (NMD). Previous work demonstrated that a PTC in exon 2 of the human beta-globin gene activated the cytoplasmic degradation of beta-globin mRNA, with the production of metastable decay intermediates. We replicated this in a model system using murine erythroleukemia cells, and determined that mRNA decay results from endonucleolytic cleavage. The degradation of both normal and PTC-containing beta-globin mRNA is catalyzed by a polysome-associated ribonuclease whose properties are similar to a polysome-associated endonuclease identified in Xenopus termed xPMR1. We propose that the endonuclease-catalyzed degradation of PTC-containing beta-globin mRNA in erythroid cells is a specialized form of NMD. Aim 1 will use transcription pulse-chase and a new, sensitive FRET-based assay to examine details of the mRNA decay process and how they relate to structural features of beta-globin mRNA. Aim 2 will examine the relationship between the PTC-stimulated degradation of beta-globin mRNA and NMD by RNAi of Upf1, expression of dominant negative proteins, examining the relationship of this process to downstream intron splicing, and by examining its relationship to the pioneer round of translation. Aim 3 will characterize the beta-globin mRNA, focusing on a recently identified unique gene believed to encode this enzyme. This will entail expression of recombinant protein, characterization of its biochemical properties, and experiments studying the impact of inactivating mPMR1 by RNA interference on the PTC-stimulated degradation of beta-globin mRNA. The long-term goal is to identify new therapeutic targets for treating beta-thalassemia and other diseases caused by PTCs by better understanding the enzymatic mechanisms responsible for the degradation of PTC-containing mRNAs.
描述(由申请人提供): β 地中海贫血是由 β 珠蛋白基因突变引起的常见遗传性疾病。其中许多突变引入了提前终止密码子 (PTC),导致受影响等位基因编码的 mRNA 降解。遗传了两个 β-珠蛋白等位基因突变的个体会出现严重贫血、溶血和因骨髓扩张而导致的继发性病变。大多数含有 mRNA 的 PTC 通过称为无义介导 mRNA 衰减 (NMD) 的细胞核相关监视途径进行降解。先前的研究表明,人类β-珠蛋白基因外显子2中的PTC激活了β-珠蛋白mRNA的细胞质降解,并产生亚稳态衰变中间体。我们使用鼠红白血病细胞在模型系统中复制了这一点,并确定 mRNA 降解是由核酸内切裂解引起的。正常和含有 PTC 的 β-珠蛋白 mRNA 的降解均由多聚核糖体相关核糖核酸酶催化,其特性与爪蟾中鉴定的称为 xPMR1 的多聚核糖体相关核酸内切酶相似。我们认为,红系细胞中核酸内切酶催化的含 PTC β-珠蛋白 mRNA 的降解是 NMD 的一种特殊形式。目标 1 将使用转录脉冲追踪和一种新的、灵敏的基于 FRET 的检测来检查 mRNA 衰减过程的细节以及它们与 β-珠蛋白 mRNA 的结构特征之间的关系。目标 2 将通过 Upf1 的 RNAi、显性失活蛋白的表达来检查 PTC 刺激的 β-珠蛋白 mRNA 降解与 NMD 之间的关系,检查该过程与下游内含子剪接的关系,并检查其与先锋轮的关系的翻译。目标 3 将表征 β-珠蛋白 mRNA,重点关注最近发现的被认为编码这种酶的独特基因。这将需要表达重组蛋白、表征其生化特性,以及研究通过 RNA 干扰使 mPMR1 失活对 PTC 刺激的 β-珠蛋白 mRNA 降解的影响。长期目标是通过更好地了解负责降解含 PTC mRNA 的酶机制,确定治疗 β 地中海贫血和其他由 PTC 引起的疾病的新治疗靶点。
项目成果
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