CHROMIUM ENHANCEMENT OF INSULIN SIGNALING
铬增强胰岛素信号传导
基本信息
- 批准号:6657382
- 负责人:
- 金额:$ 22.05万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2002
- 资助国家:美国
- 起止时间:2002-09-15 至 2007-05-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:alternative medicine biological signal transduction chemical binding chromium diabetes mellitus therapy dietary supplements dietary trace element insulin insulin receptor noninsulin dependent diabetes mellitus nutrient interaction nutrition related tag phosphorylation protein tyrosine phosphatase recombinant proteins site directed mutagenesis tissue /cell culture
项目摘要
DESCRIPTION (provided by applicant): Chromium is a micronutrient that potentiates the action of insulin and is an essential component of "glucose tolerance factor" discovered over 40 years ago. Chromium could have beneficial effects for the >15 million type-2 diabetics in the USA, and many Americans already take Cr (III) as a daily dietary supplement, alone or in multivitamin formulations. Nonetheless, there is scant information and continuing controversy regarding the biology of Cr (III), including uptake, bioavailability, target of action and even whether the metal ion itself or some organo-metallic complex is the bioactive species. The goal of this project is to define the biochemical basis for chromium enhancement of insulin action. In preliminary studies various organic and inorganic forms of Cr (III) were found to be equally efficacious in potentiating initial signaling events triggered by insulin. Chromium added at nanomolar concentrations to intact living cells in culture increased insulin-stimulated Tyr phosphorylation at sub-optimal doses of insulin. The effect was attributed to impaired insulin receptor (IR) dephosphorylation, assayed by addition of chromium to purified membranes. This project will extend these studies to test the hypothesis that Cr (III) inhibits the dephosphorylation of the activated IR by protein Tyr phosphatases (PTP). This could occur by interaction of the Cr (III) either with PTP, blocking the enzyme activity by interacting with an active site cysteine, or with the substrate, the Tyr phosphorylated IR, protecting it from dephosphorylation. Experiments will use dephosphorylation assays to identify the target protein (PTP or IR). Analysis of reaction products will show whether chromium action is selective for different Tyr phosphorylation sites in the IR, which would enhance specific downstream signaling pathways. Structural determinants for interaction with chromium will be determined by mutagenesis and Cr(III) binding assays with recombinant target protein. The results will provide new knowledge of the molecular actions of Cr (III), provide a basis for understanding the biological effects of dietary chromium and open new opportunities for interventions to combat type-2 diabetes.
描述(申请人提供):铬是一种微量营养素,可增强胰岛素的作用,是 40 多年前发现的“葡萄糖耐量因子”的重要组成部分。铬可能对美国超过 1500 万 2 型糖尿病患者产生有益影响,许多美国人已经将 Cr (III) 作为日常膳食补充剂,单独服用或以多种维生素配方的形式服用。尽管如此,有关 Cr (III) 生物学的信息很少,并且持续存在争议,包括吸收、生物利用度、作用目标,甚至金属离子本身或某些有机金属络合物是否是生物活性物质。该项目的目标是确定铬增强胰岛素作用的生化基础。初步研究发现,各种有机和无机形式的 Cr (III) 在增强胰岛素触发的初始信号事件方面同样有效。以纳摩尔浓度添加到培养物中的完整活细胞中,在次优胰岛素剂量下增加了胰岛素刺激的酪氨酸磷酸化。这种效应归因于胰岛素受体 (IR) 去磷酸化受损,通过向纯化膜中添加铬进行检测。该项目将扩展这些研究,以检验 Cr (III) 抑制蛋白酪氨酸磷酸酶 (PTP) 对激活的 IR 去磷酸化的假设。这可以通过 Cr (III) 与 PTP 的相互作用来发生,通过与活性位点半胱氨酸相互作用来阻断酶活性,或者与底物 Tyr 磷酸化 IR 相互作用,从而保护其免于去磷酸化。实验将使用去磷酸化测定来鉴定目标蛋白(PTP 或 IR)。对反应产物的分析将表明铬作用是否对 IR 中的不同 Tyr 磷酸化位点具有选择性,这将增强特定的下游信号传导途径。与铬相互作用的结构决定因素将通过诱变和重组靶蛋白的 Cr(III) 结合测定来确定。这些结果将提供有关 Cr (III) 分子作用的新知识,为了解膳食铬的生物效应提供基础,并为对抗 2 型糖尿病的干预措施开辟新的机会。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
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