Protein-Protein Interactions in Melanosome Biogenesis
黑素体生物发生中的蛋白质-蛋白质相互作用
基本信息
- 批准号:6610184
- 负责人:
- 金额:$ 24.44万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2003
- 资助国家:美国
- 起止时间:2003-05-01 至 2007-04-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:Golgi apparatus SDS polyacrylamide gel electrophoresis acyl carrier protein biological signal transduction biosynthesis confocal scanning microscopy endoplasmic reticulum enzyme inhibitors fatty acylation immunofluorescence technique melanins melanocyte melanosomes membrane proteins palmitates phosphatidylinositol 3 kinase pigmentation plasmids protein localization protein protein interaction protein sequence protein structure function protein transport tissue /cell culture transcription factor western blottings
项目摘要
DESCRIPTION (provided by applicant): Defects in protein sorting and vesicular trafficking processes are known to result in human hypopigmentary disorders often associated with storage pool deficiency. Although cytosolic proteins and their interactions with organelle proteins appear to play a role in these processes, cytosolic proteins involved in the regulation of melanosome biogenesis have not been identified. Understanding the regulation of trafficking of melanosomal proteins has implications also for understanding autoimmune pigmentary disorders and immune responses in melanoma. In this proposal, we address the roles of melanosomal membrane protein TRP1/gp75, cytosolic PDZ protein GIPC and signaling protein APPL in melanosome biogenesis. Although gp75, an abundant melanosomal protein, is thought to influence biogenesis of melanosomes, specific role(s) it plays in human skin pigmentation is not known. We reasoned that interaction of cytosolic proteins with the unique C-terminal sequences of gp75 may be important for functions of gp75. We identified a PDZ protein GIPC that interacts with the C-terminus of newly synthesized gp75 and with an adaptor protein APPL. APPL, in turn, binds protein kinase B/Akt. Our working hypothesis is that interaction of GIPC with gp75 influences trafficking of gp75 and provides a link between gp75 sorting and signaling pathways that regulate melanosome biogenesis. The following experiments are designed: 1) We will test the hypothesis that interaction of GIPC with gp75 C-terminus plays a role in gp75 trafficking to premelanosomes. Sorting of newly synthesized mutant gp75 proteins lacking PDZ-binding motif and melanosomal targeting signal will be investigated. 2) We will test the hypothesis that GIPC influences trafficking by palmitoylation of gp75. Palmitoylation of gp75 by GIPC and the role of palmitoylation in gp75 trafficking will be assessed using mutant GIPC lacking acyl carrier domain and mutant gp75 protein lacking palmitoylation acceptor site. 3) We will test the hypothesis that interaction of GIPC with gp75 provides a link, via APPL, between gp75 sorting and phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt pathways. We will utilize inhibitors of PI3 kinase and expression of mutant APPL proteins lacking Akt binding motif to evaluate the role of PI3 kinase/Akt signaling pathway in gp75 trafficking and melanosome biogenesis.
描述(由申请人提供):已知蛋白质分选和囊泡运输过程中的缺陷会导致人类色素减退性疾病,通常与存储池缺陷相关。尽管胞质蛋白及其与细胞器蛋白的相互作用似乎在这些过程中发挥作用,但参与黑素体生物发生调节的胞质蛋白尚未被鉴定。了解黑素体蛋白运输的调节对于了解自身免疫性色素紊乱和黑色素瘤的免疫反应也具有重要意义。在本提案中,我们探讨了黑素体膜蛋白 TRP1/gp75、胞质 PDZ 蛋白 GIPC 和信号蛋白 APPL 在黑素体生物发生中的作用。尽管 gp75 是一种丰富的黑素体蛋白,被认为会影响黑素体的生物发生,但它在人类皮肤色素沉着中发挥的具体作用尚不清楚。我们推断胞质蛋白与 gp75 独特的 C 端序列的相互作用可能对 gp75 的功能很重要。我们鉴定了一种 PDZ 蛋白 GIPC,它与新合成的 gp75 的 C 末端以及接头蛋白 APPL 相互作用。 APPL 反过来又结合蛋白激酶 B/Akt。我们的工作假设是,GIPC 与 gp75 的相互作用影响 gp75 的运输,并提供 gp75 分选和调节黑素体生物发生的信号通路之间的联系。设计了以下实验:1)我们将测试以下假设:GIPC 与 gp75 C 末端的相互作用在 gp75 运输到前黑素体中发挥作用。将研究缺乏 PDZ 结合基序和黑素体靶向信号的新合成突变 gp75 蛋白的分选。 2) 我们将检验 GIPC 通过 gp75 棕榈酰化影响贩运的假设。将使用缺乏酰基载体结构域的突变体GIPC和缺乏棕榈酰化受体位点的突变体gp75蛋白来评估GIPC对gp75的棕榈酰化以及棕榈酰化在gp75运输中的作用。 3) 我们将测试以下假设:GIPC 与 gp75 的相互作用通过 APPL 在 gp75 分选和磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)/Akt 途径之间提供联系。我们将利用 PI3 激酶抑制剂和缺乏 Akt 结合基序的突变 APPL 蛋白的表达来评估 PI3 激酶/Akt 信号通路在 gp75 运输和黑素体生物发生中的作用。
项目成果
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