ROLE OF CATHEPSINS S, L AND B IN THE TYPE 1 DIABETES

组织蛋白酶 S、L 和 B 在 1 型糖尿病中的作用

基本信息

批准号：
6666916
负责人：
Alexander Y Rudensky
金额：
$ 37.9万
依托单位：
UNIVERSITY OF WASHINGTON
依托单位国家：
美国
项目类别：
财政年份：
2002
资助国家：
美国
起止时间：
2002-09-30 至 2005-08-31
项目状态：
已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Autoreactive MHC class II-reactive CD4 T lymphocytes play a critical role in the pathogenesis of Type 1 diabetes. Lysosomal cysteine proteinases, cathepsin (Cat) S, L, and B are implicated in antigen processing and presentation by MHC class II molecules to CD4 T cells. These enzymes participate in the proteolytic degradation of MHC class II associated invariant chain and in generation of antigenic peptides from self and foreign antigens. In this proposal, we will study non-obese diabetes prone (NOD) mice, which show MHC-dependent susceptibility to Type 1 diabetes analogous to that seen in humans. We have generated NOD mice deficient in Cat S, L or B by breeding the corresponding knockout mice onto the NOD background. Preliminary studies suggest that incidence of diabetes is significantly reduced in Cat S and B null mice as compared to heterozygous littermates. Reduced disease in Cat deficient mice can be due to: diminished antigen presentation by MHC class II molecules; diminished non-specific inflammation mediated by macrophages; reduced development of autoreactive CD4 T cells; increased activity of suppressor T cells; reduced autoantigen production in the islet _-cells; increased resistance of islet a cells to apoptosis. In this proposal, we will test all these hypotheses by investigating the role of cat B, S and L in spontaneous type I diabetes in the following specific Aims: 1) to characterize disease progression, MHC class II antigen processing and presentation, and CD4 T cell development in Cat-deficient and wild type control NOD mice; 2) to determine cellular mechanisms responsible for reduced diabetes in cathepsin-deficient NOD mice. This work will contribute to our understanding of the role of cathepsins in MHC class II antigen presentation, and provide new targets for downmodulating the immune responses leading to Type 1 diabetes.

描述（由申请人提供）：自动反应性MHC II反应性CD4 T淋巴细胞在1型糖尿病的发病机理中起关键作用。溶酶体半胱氨酸蛋白酶，组织蛋白酶（CAT）S，L和B与MHC II类分子与CD4 T细胞的抗原加工和表现有关。这些酶参与了MHC II类相关链的蛋白水解降解，以及从自我和外国抗原产生的抗原肽。在此提案中，我们将研究容易发生的非肥胖糖尿病（点头）小鼠，该小鼠表明MHC依赖性易感性对类似于人类所见的1型糖尿病。我们通过将相应的基因敲除小鼠繁殖到点头背景中，从而产生了NOD小鼠。初步研究表明，与杂合的同窝仔相比，CAT S和B无效小鼠的糖尿病发生率显着降低。猫缺乏小鼠的疾病减少可能是由于：MHC II类分子的抗原表现减少；巨噬细胞介导的非特异性炎症减少；自动反应性CD4 T细胞的发育降低；抑制T细胞的活性增加；胰岛_细胞中的自动抗原产生减少；胰岛A细胞对凋亡的抗性增加。在此提案中，我们将通过研究以下特定目的中CAT B，S和L在自发I型糖尿病中的作用来检验所有这些假设：1）以表征疾病进展，MHC II类抗原加工和表现以及CD4 T细胞在猫缺乏和野生型控制NOD NOD小鼠中的CD4 T细胞发育； 2）确定导致组织蛋白酶缺陷小鼠糖尿病减少的细胞机制。这项工作将有助于我们理解组织蛋白酶在MHC II类抗原表现中的作用，并为下调导致1型糖尿病的免疫反应的新靶标提供了新的靶标。

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

A multiplex immunoassay using the Guthrie specimen to detect T-cell deficiencies including severe combined immunodeficiency disease.

DOI：
10.1373/clinchem.2010.144329
发表时间：
2010-09
期刊：
Clinical chemistry
影响因子：
9.3
作者：
Janik DK;Lindau-Shepard B;Comeau AM;Pass KA
通讯作者：
Pass KA

Improved immunoassay for the detection of severe combined immunodeficiency.

改进的免疫测定法用于检测严重联合免疫缺陷。

DOI：
10.1373/clinchem.2011.162263
发表时间：
2011
期刊：
Clinical chemistry
影响因子：
9.3
作者：
Janik,DavidK;Lindau-Shepard,Barbara;Nørgaard-Pedersen,Bent;Heilmann,Carsten;Pass,KennethA
通讯作者：
Pass,KennethA

Newborn screening for autism: in search of candidate biomarkers.