ROLE OF CATHEPSINS S, L AND B IN THE TYPE 1 DIABETES

组织蛋白酶 S、L 和 B 在 1 型糖尿病中的作用

基本信息

批准号：
6666916
负责人：
Alexander Y Rudensky
金额：
$ 37.9万
依托单位：
UNIVERSITY OF WASHINGTON
依托单位国家：
美国
项目类别：
财政年份：
2002
资助国家：
美国
起止时间：
2002-09-30 至 2005-08-31
项目状态：
已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Autoreactive MHC class II-reactive CD4 T lymphocytes play a critical role in the pathogenesis of Type 1 diabetes. Lysosomal cysteine proteinases, cathepsin (Cat) S, L, and B are implicated in antigen processing and presentation by MHC class II molecules to CD4 T cells. These enzymes participate in the proteolytic degradation of MHC class II associated invariant chain and in generation of antigenic peptides from self and foreign antigens. In this proposal, we will study non-obese diabetes prone (NOD) mice, which show MHC-dependent susceptibility to Type 1 diabetes analogous to that seen in humans. We have generated NOD mice deficient in Cat S, L or B by breeding the corresponding knockout mice onto the NOD background. Preliminary studies suggest that incidence of diabetes is significantly reduced in Cat S and B null mice as compared to heterozygous littermates. Reduced disease in Cat deficient mice can be due to: diminished antigen presentation by MHC class II molecules; diminished non-specific inflammation mediated by macrophages; reduced development of autoreactive CD4 T cells; increased activity of suppressor T cells; reduced autoantigen production in the islet _-cells; increased resistance of islet a cells to apoptosis. In this proposal, we will test all these hypotheses by investigating the role of cat B, S and L in spontaneous type I diabetes in the following specific Aims: 1) to characterize disease progression, MHC class II antigen processing and presentation, and CD4 T cell development in Cat-deficient and wild type control NOD mice; 2) to determine cellular mechanisms responsible for reduced diabetes in cathepsin-deficient NOD mice. This work will contribute to our understanding of the role of cathepsins in MHC class II antigen presentation, and provide new targets for downmodulating the immune responses leading to Type 1 diabetes.

描述（由申请人提供）：自身反应性 MHC II 类反应性 CD4 T 淋巴细胞在 1 型糖尿病的发病机制中发挥着关键作用。溶酶体半胱氨酸蛋白酶、组织蛋白酶 (Cat) S、L 和 B 参与 MHC II 类分子向 CD4 T 细胞的抗原加工和呈递。这些酶参与 MHC II 类相关不变链的蛋白水解降解以及从自身和外来抗原生成抗原肽。在这项提案中，我们将研究非肥胖的糖尿病易感 (NOD) 小鼠，这些小鼠表现出 MHC 依赖性的 1 型糖尿病易感性，与人类相似。我们通过在 NOD 背景上培育相应的基因敲除小鼠，产生了缺乏 Cat S、L 或 B 的 NOD 小鼠。初步研究表明，与杂合子同窝小鼠相比，Cat S 和 B 缺失小鼠的糖尿病发病率显着降低。 Cat 缺陷小鼠的疾病减少可能是由于： MHC II 类分子的抗原呈递减少；减少巨噬细胞介导的非特异性炎症；自身反应性 CD4 T 细胞发育减少；抑制性 T 细胞活性增加；胰岛细胞中自身抗原的产生减少；胰岛a细胞对细胞凋亡的抵抗力增强。在本提案中，我们将通过研究 Cat B、S 和 L 在自发性 I 型糖尿病中的作用来测试所有这些假设，具体目标如下：1) 表征疾病进展、MHC II 类抗原加工和呈递以及 CD4 T Cat 缺陷小鼠和野生型对照 NOD 小鼠的细胞发育； 2) 确定组织蛋白酶缺陷型 NOD 小鼠中减少糖尿病的细胞机制。这项工作将有助于我们了解组织蛋白酶在 MHC II 类抗原呈递中的作用，并为下调导致 1 型糖尿病的免疫反应提供新的靶点。

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

A multiplex immunoassay using the Guthrie specimen to detect T-cell deficiencies including severe combined immunodeficiency disease.

DOI：
10.1373/clinchem.2010.144329
发表时间：
2010-09
期刊：
Clinical chemistry
影响因子：
9.3
作者：
Janik DK;Lindau-Shepard B;Comeau AM;Pass KA
通讯作者：
Pass KA

Improved immunoassay for the detection of severe combined immunodeficiency.

改进的免疫测定法用于检测严重联合免疫缺陷。

DOI：
10.1373/clinchem.2011.162263
发表时间：
2011
期刊：
Clinical chemistry
影响因子：
9.3
作者：
Janik,DavidK;Lindau-Shepard,Barbara;Nørgaard-Pedersen,Bent;Heilmann,Carsten;Pass,KennethA
通讯作者：
Pass,KennethA

Newborn screening for autism: in search of candidate biomarkers.