P450-DEPENDENT METABOLISM AND EPITHELIAL DIFFERENTIATION

P450依赖性代谢和上皮分化

基本信息

  • 批准号:
    6628115
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 20.78万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2001
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2001-02-01 至 2005-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Epidermal keratinocytes express unique forms of cytochrome P450 (CYP gene superfamily) that metabolize arachidonic acid, including murine CYP2B19 and rat CYP2B12 and CYP2B15. The regulation of the expression of these CYP genes, and thus production of CYP-derived eicosanoids, is highly cell type- and differentiation-specific. CYP2B19 utilizes endogenous arachidonic acid and generates lipid mediators having biological activity in human and murine keratinocytes: epoxyeicosatrienoic (EET) and hydroxyeicosatetraenoic acids. 11, 12-EET, a major CYP2B19 metabolite, mobilizes intracellular calcium and promotes cornification of keratinocyte cultures. Abnormalities in fatty acid and eicosanoid metabolism are associated with hyperproliferative skin phenotypes in humans and mice. Despite the enormous potential of eicosanoids to regulate keratinocyte differentiation, there is no unifying hypothesis how they function in normal epithelial differentiation or in aberrant differentation leading to hyperproliferation and cancers. Recently we identified CYP2B19-related (immunologically) proteins(s) in human keratinocytes. We hypothesize these are CYP2B19 homologue(s), that is, P450 epoxygenase(s) that participate in endogenous arachidonic acid metabolism. We will test this hypothesis by first proving that human epidermal keratinocytes express P450 epoxygenase activities during differentiation in vitro, by characterizing the regio- and stereochemistry of lipid mediators that they generate from [1-C14]-arachidonic acid. Second, we will prove that P450 epoxygenases in human epidermal keratinocytes participate in endogenous metabolism, by using a mass spectral assay to measure intracellular EET oncentrations arising from endogenous arachidonate. Third, we will prove that the human keratinocyte protein(s) binding to CYP2B19 antibodies is a CYP2B19 homologue, by peptide sequencing immunoisolated protein(s). Finally, we will prove that the CYP2B19-related protein(s) in human keratinocytes has arachidonic acid epoxygenase activities. We will generate cDNA, produce recombinant protein, characterize activities with arachidonate and demonstrate expression is skin by in situ hybridization.
表皮角质形成细胞表达独特形式的细胞色素 P450 (CYP 基因超家族)代谢花生四烯酸,包括小鼠 CYP2B19 以及大鼠 CYP2B12 和 CYP2B15。这些表达的调节 CYP 基因以及 CYP 衍生的类二十烷酸的产生是高度细胞类型的 和差异化特定。 CYP2B19 利用内源性花生四烯酸和 产生在人类和小鼠中具有生物活性的脂质介质 角质形成细胞:环氧二十碳三烯酸(EET)和羟基二十碳四烯酸。 11、 12-EET 是 CYP2B19 的主要代谢物,可动员细胞内钙并 促进角质形成细胞培养物的角质化。脂肪酸异常 类二十烷酸代谢与皮肤过度增殖有关 人类和小鼠的表型。尽管类二十烷酸具有巨大的潜力 调节角质形成细胞分化,目前尚无统一的假设:它们如何调节 在正常上皮分化或异常分化中发挥作用 导致过度增殖和癌症。最近我们发现 人类角质形成细胞中的 CYP2B19 相关(免疫学)蛋白。我们 假设这些是 CYP2B19 同源物,即 P450 环氧化酶 参与内源性花生四烯酸代谢。我们将测试这个 首先证明人表皮角质形成细胞表达 P450 体外分化过程中环氧化酶的活性,通过表征 它们产生的脂质介质的区域化学和立体化学 [1-C14]-花生四烯酸。其次,我们将证明人体中的 P450 环氧化酶 表皮角质形成细胞通过利用质量参与内源性代谢 光谱测定法测量细胞内 EET 浓度 内源性花生四烯酸。第三,我们将证明人类角质形成细胞 与 CYP2B19 抗体结合的蛋白质是 CYP2B19 同源物,通过肽 对免疫分离蛋白进行测序。最后,我们将证明 人角质形成细胞中的 CYP2B19 相关蛋白含有花生四烯酸 环氧化酶活性。我们将生成cDNA,生产重组蛋白, 表征花生四烯酸的活动并通过以下方式证明表达是皮肤的 原位杂交。

项目成果

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