StcE, an E.coli O157:H7 Protease Specific for C1-Inh

StcE,一种针对 C1-Inh 的大肠杆菌 O157:H7 蛋白酶

基本信息

  • 批准号:
    6579204
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 28.62万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2003
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2003-01-16 至 2007-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (Provided by applicant): Enterohemorrhagic Escherichia coli (EHEC), principally serotype O157:H7, cause an estimated 20,000 cases of diarrheal disease in the United States per year. 2-6 percent of the infected individuals, mostly young children progress to a severe renal disease, hemolytic uremic syndrome (HUS). The EHEC pathogenic factors that lead to bloody colitis and HUS are poorly understood, but knowledge of some mechanisms has recently emerged. Intimin-mediated adherence and type III effectors are encoded by a chromosomal locus termed LEE. The phage-encoded Shiga toxins (Stxs) are responsible for significant aspects of EHEC disease. EHEC strains commonly possess large plasmids, the prototype being pO157. We have identified a new pO157 gene, stcE, which encodes an extracellular zinc-metalloendoprotease (ZMP) that specifically cleaves the critical anti-inflammatory regulator C l-esterase inhibitor (C 1-Inh). C 1-Inh is a serine protease inhibitor (serpin) that provides the principal inhibition of the proteolytic cascades involved in classic and mannan-binding ligand complement activation, contact activation and intrinsic coagulation. C l-Inh inhibits diverse proteases: Clr and Cls, MASP-1, MASP-2, kallikrein, FXIIa, FXIa, and plasmin. Deficiencies in Cl-Inh cause profound clinical syndromes. The best known is hereditary angioedema (HAE), a genetic deficiency in Cl-Inh, which is characterized by transient, recurrent attacks of intestinal cramps, vomiting, diarrhea and life-threatening episodes of tracheal swelling. Fluorescenated StcE binds to cultured macrophages, B- and T-cells. Thus, StcE is an example of a growing class of ZMPs such as tetanus, botulinum and anthrax lethal factor toxins. These ZMPs, in contrast to the homologous Pseudomonas and Vibrio ZMPs, have specific, non-extracellular matrix protein targets. We will test the hypothesis that StcE degrades soluble or cell-associated Cl-Inh, and this results in poorly regulated serine protease cascades involving complement activation, contact activation and coagulation. This dysregulation would then contribute to local inflammation, tissue damage and edema. The elucidation of StcE structure and function(s) may result in new targets for chemotherapeutic or immune prevention or treatment of EHEC infections, which now are best managed only by supportive therapy.
描述(由申请人提供):肠出血性大肠杆菌 (EHEC),主要是血清型 O157:H7,每年在美国引起估计 20,000 例腹泻病。 2-6% 的感染者(主要是幼儿)会发展为严重的肾脏疾病,即溶血性尿毒症综合征 (HUS)。人们对导致血性结肠炎和 HUS 的肠出血性大肠杆菌致病因素知之甚少,但最近出现了一些机制的知识。 Intimin 介导的粘附和 III 型效应子由称为 LEE 的染色体位点编码。噬菌体编码的志贺毒素 (Stxs) 是肠出血性大肠杆菌疾病的重要原因。 EHEC菌株通常具有大质粒,原型为pO157。我们发现了一个新的 pO157 基因 stcE,它编码一种细胞外锌金属内切蛋白酶 (ZMP),可特异性裂解关键的抗炎调节剂 C l-酯酶抑制剂 (C 1-Inh)。 C 1-Inh 是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂 (serpin),主要抑制参与经典和甘露聚糖结合配体补体激活、接触激活和内在凝血的蛋白水解级联。 C l-Inh 抑制多种蛋白酶:Clr 和 Cls、MASP-1、MASP-2、激肽释放酶、FXIIa、FXIa 和纤溶酶。 Cl-Inh 缺乏会导致严重的临床综合征。最著名的是遗传性血管性水肿 (HAE),这是一种 Cl-Inh 遗传缺陷,其特征是短暂、反复发作的肠痉挛、呕吐、腹泻和危及生命的气管肿胀。荧光 StcE 与培养的巨噬细胞、B 细胞和 T 细胞结合。因此,StcE 是不断增长的 ZMP 类别的一个例子,例如破伤风、肉毒杆菌和炭疽致死因子毒素。与同源假单胞菌和弧菌 ZMP 相比,这些 ZMP 具有特定的非细胞外基质蛋白靶点。我们将测试 StcE 降解可溶性或细胞相关 Cl-Inh 的假设,这会导致涉及补体激活、接触激活和凝血的丝氨酸蛋白酶级联调节不良。这种失调会导致局部炎症、组织损伤和水肿。 StcE结构和功能的阐明可能会产生化疗或免疫预防或治疗肠出血性大肠杆菌感染的新靶标,而目前最好的治疗方法是支持疗法。

项目成果

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