DIRECT TARGET GENES OF THE MYC ONCOPROTEIN

MYC 癌蛋白的直接靶基因

基本信息

  • 批准号:
    6513102
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 12.64万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1998
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1998-04-01 至 2004-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The Myc family on oncogenes is involved in the pathogenesis of several human tumors. In vitro Myc onco-proteins can trigger unscheduled DNA synthesis and contribute to the transforming ability of other oncogenes. At the molecular level Myc works by binding to specific DNA sequences and by activating transcription. This proposal aims at identifying and characterizing the genes that are directly altered by Myc. Toward this goal, a library of selected human genomic sequences was obtained by immunoprecipitation of chromatin with specific anti-Myc and its dimerization partner Max antibodies. In vivo Myc-Max binding sites allowed identification of several new Myc-responsible mRNAs; among those, one encoding for an RNA helicase, MrDb. The first aim will focus to further establish a direct transcriptional response of MrDb to Myc. This will be achieved by characterizing the promoter region of MrDb and analyzing the transcriptional role of the Myc-Max binding site identified by immunoprecipitation in its natural context. The genomic clone will also allow monitoring in vivo binding of Myc-Max to the predicted site and other possible sites by exonuclease protection and in vivo footprinting techniques. In addition, the biological role of MrDb as mediator of Myc function will be studied. The second aim will focus on the remaining 18 potential in vivo binding sites so far sequenced. Preliminary results indicate that Myc-Max heterodimers bind cooperatively to multiple sites present in some of the genomic clones. Cooperativity provides a potential important mechanism for in vivo selection of binding sites among many potential non-specific binding sites. The requirements for cooperativity at the protein level (i.e. Myc and Max mutant) and DNA level (i.e. binding site mutations) will be defined. The final aim will be to identify additional Myc-responsive genes. This will be achieved by employing the Myc-Max binding sites so far characterized as probes to screen a human genomic library in an exon- trapping vector. These studies will provide several pieces of the puzzle necessary to understand how Myc functions as an oncogene.
癌基因 Myc 家族参与多种疾病的发病机制 人类肿瘤。 体外 Myc 癌蛋白可触发非预定 DNA 合成并有助于其他物质的转化能力 癌基因。 在分子水平上,Myc 通过与特定 DNA 结合来发挥作用 序列并通过激活转录。 该提案旨在 识别和表征直接改变的基因 米克。为了实现这一目标,我们建立了一个选定的人类基因组序列文库 通过特异性抗 Myc 和染色质免疫沉淀获得 其二聚化伙伴 Max 抗体。 体内 Myc-Max 结合位点 允许鉴定几种新的 Myc 相关 mRNA;之中 其中一个编码 RNA 解旋酶 MrDb。 第一个目标将集中于进一步建立直接转录 MrDb 对 Myc 的响应。 这将通过表征来实现 MrDb 的启动子区域并分析其转录作用 通过免疫沉淀法在其天然产物中鉴定出 Myc-Max 结合位点 语境。 基因组克隆还可以监测体内结合 通过核酸外切酶将 Myc-Max 转移到预测位点和其他可能的位点 保护和体内足迹技术。 此外, 将研究 MrDb 作为 Myc 功能介质的生物学作用。 第二个目标将集中于其余 18 个潜在的体内结合 到目前为止已排序的站点。 初步结果表明 Myc-Max 异二聚体协同结合到一些存在的多个位点 基因组克隆。 合作性提供了潜在的重要机制 用于在许多潜在的非特异性结合位点的体内选择 结合位点。 蛋白质水平的协同性要求 (即 Myc 和 Max 突变体)和 DNA 水平(即结合位点突变) 将被定义。 最终目标是确定其他 Myc 反应基因。 这 到目前为止,将通过使用 Myc-Max 结合位点来实现 表征为探针,用于筛选外显子中的人类基因组文库 捕获向量。 这些研究将提供几部分 了解 Myc 作为癌基因如何发挥作用所必需的难题。

项目成果

期刊论文数量(3)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Differential activity of conditional MYC and its variant MYC-S in human mortal fibroblasts.
条件 MYC 及其变体 MYC-S 在人类成纤维细胞中的差异活性。
  • DOI:
    10.1038/sj.onc.1203904
  • 发表时间:
    2000
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Hirst,SK;Grandori,C
  • 通讯作者:
    Grandori,C
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