CHARACTERIZATION OF THE LPS RECEPTOR FOR ACUTE PHASE

急性期 LPS 受体的特征

基本信息

  • 批准号:
    6520033
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 18.45万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2000
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2000-06-01 至 2005-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Sepsis due to Gram-negative infection remains a major cause of mortality. One of the earliest events occurring in a systemic infection is the acute phase response which has, as one of its major hallmarks, alteration of the concentration of plasma proteins (acute phase proteins, APP). APP are a set of functionally diverse proteins produced in the liver and defined in general as those proteins which show changes in plasma concentration (positive or negative) of 25 percent or more following the stimulus. APP are thought to increase host defenses as well as to control inflammation. There is a large body of evidence showing that cytokines (TNFalpha, IL-1 and IL-6) can induce the expression of APP. Since lipopolysaccharide (LPS, endotoxin), a component of the outer membrane of Gram-negative bacteria which is thought to be the major bacterial component of Gram-negative bacteria responsible for inducing the cascade of events leading to lethality in sepsis, stimulates both the production of TNFalpha, IL-1 and IL-6 as well as the production of APP, it has been reasonable to assume that the LPS induction of APP results from a secondary effect of cytokines secreted by macrophages when LPS stimulates them through the CD14-LPS receptor. To study the role of CD14 in the response to LPS, we have recently produced mice which lack the CD14-LPS receptor. These CD14-deficient mice produce little or no cytokines in response to very high concentrations of LPS; surprisingly however, they have a normal APP response. These observations indicate that mice have a non-CD14 receptor for LPS through which expression of APP is induced. Furthermore, as shown in Preliminary Studies, hepatocytes from CD14-deficient mice respond directly to LPS, indicating that this receptor is on hepatocytes. Accordingly, we propose to (1) study the binding characteristics of LPS and Lipid A to hepatocytes; determine whether their binding is specific and saturable; determine their binding constants (2) isolate and biochemically characterize the hepatocyte non-CD14 LPS receptor involved in the induction of the acute phase proteins using molecular methods of protein purification and gene cloning followed by functional verification and (2) determine the molecular mechanism(s) by which the LPS-APP receptor functions by comparing the genes induced via this receptor in hepatocytes to those induced by LPS via the CD14 receptor on monocytes/macrophages. These studies will not only clarify our understanding of the mechanisms involved in the induction of acute phase proteins by LPS, but will also increase our understanding of the pleiotropic effects of LPS and its various roles in sepsis.
革兰氏阴性菌感染引起的败血症仍然是死亡的主要原因。 全身感染中发生的最早事件之一是急性期反应,其主要标志之一是血浆蛋白(急性期蛋白,APP)浓度的改变。 APP 是肝脏中产生的一组功能多样的蛋白质,一般定义为在刺激后血浆浓度(正或负)变化 25% 或更多的蛋白质。 APP 被认为可以增强宿主防御并控制炎症。 大量证据表明细胞因子(TNFα、IL-1和IL-6)可以诱导APP的表达。 由于脂多糖(LPS,内毒素)是革兰氏阴性菌外膜的一种成分,被认为是革兰氏阴性菌的主要细菌成分,负责诱导导致脓毒症致死的级联事件,刺激两种物质的产生由于 TNFα、IL-1 和 IL-6 的产生以及 APP 的产生,可以合理地假设 LPS 诱导 APP 是由于当 LPS 刺激巨噬细胞时,巨噬细胞分泌的细胞因子产生的二次效应。 CD14-LPS 受体。 为了研究 CD14 在 LPS 反应中的作用,我们最近培育了缺乏 CD14-LPS 受体的小鼠。这些 CD14 缺陷小鼠在响应非常高浓度的 LPS 时几乎不产生细胞因子或不产生细胞因子;然而令人惊讶的是,他们的APP反应却很正常。 这些观察结果表明小鼠具有 LPS 的非 CD14 受体,通过该受体诱导 APP 的表达。 此外,如初步研究所示,CD14 缺陷小鼠的肝细胞直接对 LPS 做出反应,表明该受体位于肝细胞上。因此,我们建议:(1)研究LPS和Lipid A与肝细胞的结合特性;确定它们的结合是否是特异性的和可饱和的;确定它们的结合常数 (2) 使用蛋白质纯化和基因克隆的分子方法分离并生化表征参与急性期蛋白诱导的肝细胞非 CD14 LPS 受体,然后进行功能验证,以及 (2) 确定分子机制)通过将肝细胞中通过该受体诱导的基因与 LPS 通过单核细胞/巨噬细胞上的 CD14 受体诱导的基因进行比较,LPS-APP 受体发挥功能。 这些研究不仅将阐明我们对 LPS 诱导急性期蛋白的机制的理解,而且还将增加我们对 LPS 的多效性及其在脓毒症中的各种作用的理解。

项目成果

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