STRUCTURE, FUNCTION, AND REGULATION OF CASEIN KINASE-1
酪蛋白激酶-1 的结构、功能和调控
基本信息
- 批准号:6315080
- 负责人:
- 金额:$ 0.19万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:1997
- 资助国家:美国
- 起止时间:1997-08-01 至 2002-07-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
DESCRIPTION (Adapted from applicant's abstract): The broad objective of
this project is to deduce the structural basis of protein kinase ligand
selectivity and regulation. The work focuses on the casein kinase-1 (CK1)
family of enzymes, which are present in all eukaryotic cells and play an
essential role in regulation of the cytoskeleton. In addition to their
normal physiological significance, selected members of this enzyme family
are leading candidates for mediating the pathological hyperphosphorylation
of cytoskeletal proteins found in neurodegenerative diseases such as
Alzheimer's disease. Although members of the CK1 family are numerous and
comprise one of the largest branches of the protein kinase superfamily,
preliminary data suggest commonality in their mechanism of protein substrate
recognition, regulation by phosphorylation, and sensitivity to
small-molecule inhibitors. The goal of this proposal is to test this
hypothesis by a combination of biophysical and molecular biological methods.
The specific aims are: (1) to establish the basis of CK1 substrate
recognition and regulation. Guided by an existing CK1 crystal structure,
specific models will be tested in vitro and in vivo using
oligonucleotide-directed mutagenesis; (2) to isolate and characterize a
novel CK1 regulatory kinase. An enzyme that phosphorylates a site
homologous to a regulatory site in cyclin-dependent protein kinases will be
purified, characterized biochemically, and cloned to establish its
relationship to the cyclin-dependent kinase activating kinase (CAK); and (3)
to discover the mechanism of action of novel small molecule inhibitors. The
binding site occupied by these molecules will be identified and sought in
other protein kinases of known 3-dimensional structure. Although these
experiments focus on CK1, the results will have broad implications for the
protein kinase family as whole. In addition, a complete understanding of
protein kinase structure and inhibitor selectivity will speed the rational
development of protein kinase-selective inhibitors with potentially useful
therapeutic properties.
描述(改编自申请人的摘要):总体目标
本项目旨在推导蛋白激酶配体的结构基础
选择性和调节性。 该工作重点关注酪蛋白激酶-1 (CK1)
酶家族,存在于所有真核细胞中并发挥着
在细胞骨架的调节中发挥重要作用。 除了他们的
正常生理意义,该酶家族的选定成员
是介导病理性过度磷酸化的主要候选者
神经退行性疾病中发现的细胞骨架蛋白,例如
阿尔茨海默病。 尽管 CK1 家族成员数量众多且
包括蛋白激酶超家族最大的分支之一,
初步数据表明它们的蛋白质底物机制具有共性
识别、磷酸化调节和敏感性
小分子抑制剂。 该提案的目的是测试这一点
生物物理学和分子生物学方法相结合的假设。
具体目的是:(1)建立CK1底物基础
认可和监管。 在现有的 CK1 晶体结构的指导下,
将使用特定模型进行体外和体内测试
寡核苷酸定向诱变; (2) 隔离并表征
新型 CK1 调节激酶。 磷酸化位点的酶
与细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶中的调节位点同源的是
纯化、生化表征并克隆以建立其
与细胞周期蛋白依赖性激酶激活激酶(CAK)的关系;和(3)
发现新型小分子抑制剂的作用机制。 这
这些分子占据的结合位点将被识别并寻找
其他已知 3 维结构的蛋白激酶。 虽然这些
实验集中于 CK1,结果将对
整个蛋白激酶家族。 另外,全面了解
蛋白激酶结构和抑制剂选择性将加速合理化
开发具有潜在用途的蛋白激酶选择性抑制剂
治疗特性。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
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