CASPASES IN RENAL TUBULAR EPITHELIAL CELL INJURY

肾小管上皮细胞损伤中的半胱氨酸蛋白酶

基本信息

  • 批准号:
    6189825
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 18.6万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2000
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2000-08-15 至 2001-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Caspases (ICE/Ced3 proteases) are a recently identified group of closely related cysteine proteases that play key roles in cell death. Our in vitro and in vivo studies provide strong evidence for an important role of caspases in hypoxic injury to renal tubular epithelial cells. In in vitro studies we have demonstrated that specific peptide inhibitors of caspases prevent cell death and DNA damage in renal proximal tubular epithelial cells exposed to hypoxic and oxidant injury. A stably transfected LLC-PK1 cell line developed to overexpress the caspase-3 inhibitor, p35 provided protection to hypoxic as well as oxidant injury. To delineate the role of caspases in renal pathophysiology in vivo it was essential to know which caspases are expressed in the kidney. Since this information was not known, we determined by RT-PCR that rat kidney cortex transcribes the genes for caspases 1, -2, -3, -6, -7, -8 and -9 out of the known family members of caspases. We have also demonstrated by Western and Northern blot analyses, respectively, that in rats subjected to ischemia/reperfusion injury to the kidney, there is both activation and upregulation of caspase-3 and enhanced expression of caspases -1, -2, -3 -6 and -8 mRNAs. To examine the immunohistochemical localization of the executioner caspace-3 in renal ischemia/reperfusion injury we developed a polyclonal antibody to rat recombinant caspase-3 and demonstrated redistribution and translocation of caspase-3 from the cytoplasm to the nuclei in renal tubular epithelial cells during injury. Based on these studies, we hypothesize that subcellular redistribution and activation of caspases plays an important role in cell death and DNA damage in renal ischemia/reperfusion injury and that the inhibition of caspase activation will protect or reduce the ischemic injury. Thus, the objectives of the present proposal are to examine the signaling pathway/s of activation and subcellular redistribution of caspases that regulate DNA damage and cell death in renal ischemic injury. Based on the enhanced mRNA expression, caspase activation and upregulation of caspases during hypoxic and ischemia/reperfusion injury, we will focus our studies on the executioner caspase, caspase-3, and the initiator caspases, caspase-8 and -9. While these studies will focus on ischemic injury, we believe the information derived from these studies will be applicable in future studies which will examine the role of caspases in other forms of acute renal failure. The specific aims of the proposal are: I.To examine the role of caspases in hypoxia/reoxygenation in vitro and ischemia/reperfusion injury in vivo by modulating their expression and/or activity. II. To examine the subcellular distribution and mechanisms of translocation of caspase-3 in in vitro and in vivo models of ischemia/reperfusion injury. III. To examine the mechanism of activation of caspases in hypoxia/reoxygenation and ischemia/reperfusion injury. IIIA. To examine mitochondrial-mediated activation of caspase-3 in hypoxic and oxidant injury and contribution by nonmitochondrial-dependent pathway: IIIB. To examine the relation between hypoxia- and oxidant-induced alterations in mitochondrial PT in activation of caspases. IV. To identify the role of caspases in endonuclease/s activation. These studies will provide new insights into our understanding of the cellular and molecular mechanisms of ischemic renal injury as well as other forms of acute renal failure.
Caspases(ICE/Ced3 蛋白酶)是最近发现的一组 密切相关的半胱氨酸蛋白酶在细胞死亡中发挥关键作用。我们在 体外和体内研究为其重要作用提供了强有力的证据 Caspases 参与肾小管上皮细胞缺氧损伤。体外 研究表明,半胱天冬酶的特异性肽抑制剂 预防肾近端肾小管上皮细胞的细胞死亡和 DNA 损伤 暴露于缺氧和氧化损伤。稳定转染的 LLC-PK1 细胞系 p35 是为了过度表达 caspase-3 抑制剂而开发的,为 缺氧和氧化损伤。描述半胱天冬酶在肾脏中的作用 在体内病理生理学中,了解表达哪些半胱天冬酶至关重要 在肾脏。由于此信息未知,我们通过 RT-PCR 确定 大鼠肾皮质转录半胱天冬酶 1、-2、-3、-6、-7、-8 的基因 和 -9 是已知的半胱天冬酶家族成员。我们还展示了 分别通过Western印迹和Northern印迹分析,在大鼠中进行 肾脏缺血/再灌注损伤,同时存在激活和 caspase-3 的上调和 caspase -1、-2、-3 -6 和增强的表达 -8 mRNA。检查刽子手的免疫组织化学定位 caspace-3 在肾缺血/再灌注损伤中的作用 我们开发了一种多克隆 针对大鼠重组 caspase-3 的抗体并证明了重新分布和 肾小管中 caspase-3 从细胞质易位至细胞核 损伤期间的上皮细胞。根据这些研究,我们假设 Caspases 的亚细胞重新分布和激活起着重要作用 肾缺血/再灌注损伤中的细胞死亡和 DNA 损伤 抑制半胱天冬酶激活将保护或减轻缺血性损伤。 因此,本提案的目标是检查信令 Caspases 的激活和亚细胞重新分布途径 调节肾缺血损伤中的 DNA 损伤和细胞死亡。基于 增强 mRNA 表达、半胱天冬酶激活和半胱天冬酶上调 在缺氧和缺血/再灌注损伤期间,我们将重点研究 刽子手 caspase、caspase-3 和启动子 caspase、caspase-8 和 -9。虽然这些研究将重点关注缺血性损伤,但我们相信 从这些研究中获得的信息将适用于未来的研究 它将检查半胱天冬酶在其他形式的急性肾衰竭中的作用。 该提案的具体目标是: I. 检验半胱天冬酶在 体外缺氧/复氧和体内缺血/再灌注损伤 调节它们的表达和/或活动。二.检查亚细胞 caspase-3体内外分布及易位机制 缺血/再灌注损伤的体内模型。三.来检验其机制 缺氧/复氧和缺血/再灌注时激活半胱天冬酶 受伤。 IIIA。检测线粒体介导的 caspase-3 激活 缺氧和氧化损伤以及非线粒体依赖性的贡献 途径:IIIB。研究缺氧和氧化诱导之间的关系 半胱天冬酶激活过程中线粒体 PT 的改变。四.为了识别 半胱天冬酶在内切核酸酶激活中的作用。这些研究将提供新的 深入了解我们对细胞和分子机制的理解 缺血性肾损伤以及其他形式的急性肾衰竭。

项目成果

期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Cloning and expression of rat caspase-6 and its localization in renal ischemia/reperfusion injury.
大鼠caspase-6的克隆、表达及其在肾缺血/再灌注损伤中的定位。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2002-07
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Singh, Amar B;Kaushal, Varsha;Megyesi, Judit K;Shah, Sudhir V;Kaushal, Gur P
  • 通讯作者:
    Kaushal, Gur P
Role and regulation of activation of caspases in cisplatin-induced injury to renal tubular epithelial cells.
半胱天冬酶激活在顺铂诱导的肾小管上皮细胞损伤中的作用和调节。
  • DOI:
    10.1046/j.1523-1755.2001.00026.x
  • 发表时间:
    2001-11-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    19.6
  • 作者:
    G. Kaushal;V. Kaushal;X. Hong;Sudhir V. Shah
  • 通讯作者:
    Sudhir V. Shah
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