DAB2 AND RAS REGULATION

DAB2 和 RAS 调节

基本信息

  • 批准号:
    6172918
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 26.39万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1997
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1997-07-20 至 2002-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The guanine nucleotide binding protein Ras is an important regulatory-switch in cell growth control, and Ras is often mutated in tumors. Its activation is achieved by the exchange of bound GDP for GTP, catalyzed by Sos. Targeting of Sos to the membranes for Ras activation is mediated through the adaptor protein Grb2, which is recruited to the membranes upon growth factor stimulation. Crb2 binds the prolinerich sequences of Sos via its SH3 domains. Additional studies indicate that complex mechanisms exist for Ras regulation. It is reasoned that when these control mechanisms are lost due to mutation or inactivation of regulatory molecules, even without an intrinsic Ras mutation, cancers arise frog uncontrolled cell proliferation. Based on our preliminary studies, we propose that Dab2 is such a Ras regulator. Dab2 is a 96 kd, mitogen-responsive phosphoprotein that we have recently identified and doned. We have found that Dab2 associates in vivo and in vitro with Grb2 and competes with Sos. Additionally, we found that Dab2 exhibits growth regulatory/suppressive activity. These preliminary studies have led us to hypothesize:that Dab2 stimulates the dissociation of the Grb2/Sos complex and sequesters Grb2 from Sos. In doing so, Dab2 may negatively regulate Ras activation, therefore restrain cell growth. The relevance of Dab2 in cancer is also suggested by the finding that the expression of Dab2 is lost in many breast and ovarian carcinoma cells and tissues examined to date, but is present in normal cells and tissues. We propose to study the cellular functions and growth regulatory mechanisms of Dab2 based on our hypothesis. Specifically, we will analyze the binding of Dab2 to Grb2 and its competition with Sos (Aim 1), and the effects of Dab2 on Ras activation, cell growth and transformation (Aim 2). We will also investigate the functional sigttificance of Dab2 phosphorylation (Aim 3). - Moreover, we will identify additional proteins that physically interact with Dab2 (Aim 4) in order to understand further its function and regulation. These mechanistic studies of Dab2 will enhance our understanding of its role in cell growth regulation and the possible involvement in breast and ovary tumorigenicity.
鸟嘌呤核苷酸结合蛋白 Ras 是一种重要的 细胞生长控制中的调节开关,Ras 经常发生突变 在肿瘤中。 它的激活是通过交换结合来实现的 GTP 的 GDP,由 Sos 催化。 Sos 的目标 Ras 激活膜是通过接头介导的 蛋白质 Grb2,在生长时被招募到膜上 因子刺激。 Crb2 通过结合富含脯氨酸的 Sos 序列 它的 SH3 域。其他研究表明,复杂的 Ras 调节机制存在。据推理,当 这些控制机制因突变或失活而丧失 调节分子,即使没有内在的 Ras 突变, 癌症是由不受控制的细胞增殖引起的。基于我们的 初步研究,我们提出Dab2就是这样一个Ras调节器。 Dab2 是我们拥有的 96 kd、有丝分裂原响应性磷蛋白 最近确定并完成。我们发现 Dab2 同事 在体内和体外与 Grb2 并与 Sos 竞争。 此外,我们发现 Dab2 表现出增长 调节/抑制活动。这些初步研究导致 我们假设:Dab2 刺激解离 Grb2/Sos 复合体并将 Grb2 与 Sos 隔离。在这样做的过程中, Dab2 可能负向调节 Ras 激活,因此抑制 细胞生长。 Dab2 在癌症中的相关性也表明 发现 Dab2 的表达在许多乳房和 迄今为止检查过的卵巢癌细胞和组织,但 存在于正常细胞和组织中。 我们建议研究 Dab2的细胞功能和生长调节机制 根据我们的假设。 具体来说,我们将分析绑定 Dab2 到 Grb2 及其与 Sos 的竞争(目标 1),以及 Dab2 对 Ras 激活、细胞生长和转化的影响 (目标 2)。我们还将研究其功能意义 Dab2 磷酸化(目标 3)。 - 此外,我们将确定 与 Dab2 (目标 4) 物理相互作用的其他蛋白质 以便进一步了解其功能和调节。这些 Dab2 的机制研究将增强我们对其的理解 在细胞生长调节中的作用以及可能参与 乳腺和卵巢致瘤性。

项目成果

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