STRUCTURE AND REGULATION OF EPITHELIAL SODIUM CHANNELS

上皮钠通道的结构和调节

基本信息

  • 批准号:
    6177646
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 26.74万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1998
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1998-06-01 至 2003-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The amiloride-sensitive epithelial sodium channel (ENaC) plays a central role in the maintenance of sodium homeostasis, it constitutes the main pathway for reabsorption of sodium in tight epithelia such as the distal nephron. The importance of the sodium channel in the maintenance of extracellular volume and blood pressure is underscored by the finding of mutations in the human genes that either active channels leading to hypertension (Liddle's syndrome), or conversely, decrease activity of channels leading to salt-wasting and hypovolemic states (pseudohypoaldosteronism). Elucidation of the mechanisms that normally regulate the function and expression of ENaC is of major importance for the understanding of blood volume maintenance in physiological and pathological conditions. The long term objectives of this work are to understand the molecular mechanisms of channel function and regulation. The specific goals of this proposal are: 1) to identify functional domains using the differences in properties exhibited by channels formed by ab and ag subunits. Mapping of functional domains will be performed using chimeras generated between the b and g subunits; 2) to elucidate the mechanics by which aldosterone mediates phosphorylation of ENaC. Aldosterone increase sodium permeability by increasing the abundance of sodium channels and by activating pre-existing channels. However, the mechanism(s) that mediate the activation of channels is still unknown. We propose that aldosterone induced phosphorylation is one of the mechanisms that activates pre-existing channels; 3) to understand the regulation of expression of ENaC by ubiquitination. We will examine the hypothesis that ubiquitination participates in endocytosis at the plasma membrane and in degradation of channels in intracellular compartments. Injected Xenopus oocytes and transfected cells will provide the expression systems for wild-type and mutant channels in which we will examine the functional properties, levels of expression, cellular distribution and rates of biosynthesis and degradation of channels. Experiments are designed to examine the activity and properties of channels by electrophysiologycal techniques. Ensembles of channels will be studied using the two micro-electrode voltage clamp and single channels using the patch-clamp technique. Biochemical, immunological, and molecular biological approaches will be applied to examine the state of phosphorylation and ubiquitination of the channel. These studies will identify important functional domains in the sodium channel, and are the first to explore two novel regulatory mechanisms of the function and expression of sodium channels.
阿米洛德敏感的上皮钠通道(ENAC)扮演中央 在维持钠稳态中的作用,它构成了主要的 在紧密的上皮中钠的重吸收的途径,例如远端 肾单位。 钠通道在维护中的重要性 该发现强调了细胞外体积和血压 人类基因中的突变,这两种活动通道导致 高血压(Liddle's综合征),或者相反 导致输盐和低血液状态的通道 (假氧化醛级)。 阐明通常 调节ENAC的功能和表达对于 了解生理学和 病理状况。 这项工作的长期目标是 了解通道功能和调节的分子机制。 该提案的具体目标是:1)确定功能 使用形成的通道表现出的属性差异的域 AB和AG亚基。 将执行功能域的映射 使用B和G亚基之间产生的嵌合体; 2)阐明 醛固酮介导ENAC的磷酸化的力学。 醛固酮通过增加丰度增加了钠的通透性 钠通道并激活预先存在的通道。 但是, 介导通道激活的机制仍然未知。 我们建议醛固酮诱导的磷酸化是 激活预先存在的通道的机制; 3)了解 通过泛素化调节ENAC的表达。 我们将检查 假设泛素化参与血浆的内吞作用 膜和细胞内室中通道的降解。 注射的爪蟾卵母细胞和转染的细胞将提供 野生型和突变通道的表达系统我们将在其中 检查功能特性,表达水平,细胞 生物合成和通道降解的分布和速率。 实验旨在检查 通过电生理学技术通道。 渠道的合奏将 使用两个微电极电压夹和单个进行研究 使用贴片钳技术的通道。 生化,免疫学, 和分子生物学方法将用于检查状态 通道的磷酸化和泛素化。 这些研究 将确定钠通道中的重要功能域,并确定 是第一个探索两个新型调节机制的人 和钠通道的表达。

项目成果

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