MOLECULAR PATHOGENESIS/TREATMENT OF HYPOPHOSPHATASIA
低磷酸酯酶症的分子发病机制/治疗
基本信息
- 批准号:2740874
- 负责人:
- 金额:$ 34.21万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:1999
- 资助国家:美国
- 起止时间:1999-03-01 至 2004-02-29
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:SDS polyacrylamide gel electrophoresis X ray alkaline phosphatase animal genetic material tag electrofocusing gel electrophoresis gene expression gene therapy genetic disorder genetic translation hypophosphatasia laboratory mouse molecular pathology monoclonal antibody nonhuman therapy evaluation northern blottings phenotype point mutation polymerase chain reaction protein protein interaction protein structure function site directed mutagenesis stem cells tissue /cell culture
项目摘要
Hypophosphatasia is a rare heritable disease caused by mutations that
affect the activity of the tissue non-specific alkaline phosphatase
(TNAP) isozyme. The clinical severity varies widely from complete
absence of bone mineralization and stillbirth in the perinatal/infantile
form to spontaneous fractures and loss of decidual teeth in adult and
odontohypophosphatasia. While hypophosphatasia is usually inherited as
an autosomal recessive trait, variable expressivity, incomplete
penetrance and autosomal dominant inheritance have been reported.
Several missense mutations in the TNAP gene have been reported in
hypophosphatasia and compound heterozygosity appears frequently. No
treatment is currently available for hypophosphatasia. Recently, we
have produced and characterized a mouse model of infantile
hypophosphatasia generated by introducing a null allele in the TNAP
locus. In this grant application we propose to test the hypotheses that
A) the apparent complex genetics of hypophosphatasia, results from
mutations affecting different functional domains in the TNAP molecule
and B) that autologous transplantation of ex vivo manipulated bone
marrow osteoprogenitor stem cells may be a viable treatment modality for
hypophosphatasia. Consequently, the specific aims are: 1) To study and
compare the structural and functional disturbances in the TNAP molecule
caused by those missense mutations that have been found associated with
the perinatal/infantile, adult and odontohypophosphatasia. 2) To
generate animal models of adult and odontohypophosphatasia in order to
understand the pathogenesis and mode of inheritance in comparison to our
perinatal/infantile hypophosphatasia model. 3) To introduce AP
expression constructs into bone marrow osteoprogenitor stem cells
derived from our hypophosphatasia mice and analyze the ability of these
ex vivo manipulated stem cells to correct the hypophosphatasia
phenotype.
Our work will provide information about the molecular mechanism(s) of
pathogenesis of hypophosphatasia and the molecular basis for the
different genetic modes of, transmission. Hypophosphatasia will be used
as a paradigm for genetic bone diseases as we test the feasibility of
using genetically manipulated mesenchymal stem cells in the treatment
of this disease.
下磷酸是由突变引起的一种难得的可遗传疾病
影响组织非特异性碱性磷酸酶的活性
(TNAP)同工酶。 临床严重程度因完整而差异很大
围产期/婴儿中没有骨矿化和死产
自发性裂缝的形式和成人牙齿的牙齿丧失
odonthypophatapata。 虽然下磷酸通常是遗产的
常染色体隐性特征,可变表达性,不完整
据报道,渗透率和常染色体显性遗传。
TNAP基因中的几个错义突变已报道
下磷酸和复合杂合性经常出现。 不
目前可用于下局部。 最近,我们
已经产生并表征了婴儿的小鼠模型
通过在TNAP中引入无效等位基因而产生的下磷酸
轨迹。 在此赠款申请中,我们建议测试假设
a)下磷酸的明显复杂遗传学,由
影响TNAP分子中不同功能域的突变
b)自体移植了体内操纵骨骼
骨髓破骨剂干细胞可能是可行的治疗方式
下磷酸。 因此,具体目的是:1)学习和
比较TNAP分子中的结构和功能障碍
由发现与之相关的错义突变引起的
围产期/婴儿,成人和脑型磷酸化。 2)到
生成成人和odontohypophophatasia的动物模型,以便
了解与我们的发病机理和继承方式
围产期/婴儿次磷酸模型。 3)介绍AP
表达构建到骨髓破骨剂干细胞中
源自我们的下际小鼠并分析这些小鼠的能力
离体操纵干细胞以纠正下磷酸
表型。
我们的工作将提供有关分子机制的信息
下磷酸的发病机理和分子基础
不同的遗传模式,传播。下磷酸将使用
作为遗传骨疾病的范式,我们测试了可行性
在治疗中使用遗传操纵的间充质干细胞
这种疾病。
项目成果
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