HEPATIC MICROSOMAL DRUG OXIDATION
肝微粒体药物氧化
基本信息
- 批准号:3268943
- 负责人:
- 金额:$ 19.09万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:1976
- 资助国家:美国
- 起止时间:1976-09-01 至 1991-08-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:NADPH cytochrome c2 reductase androstenedione azoles benzopyrenes computer simulation cytochrome P450 diet drug metabolism fatty acid metabolism high performance liquid chromatography hydroxylation intracellular membranes isozymes liver metabolism microsomes molecular site monoclonal antibody nutrition related tag oxidation steroid hormone metabolism testosterone unsaturated fatty acids
项目摘要
Major advances have been made for the isolation, purification and physical
characterization of the family of hemeproteins called cytochromes P-450.
These have been accompanied by a rapid growth of our knowledge of the
genomic information of some cytochromes P-450. Concomitant advances in our
understanding of the enzymology of these hemeproteins, as they participate
in the myriad of reactions related to drug metabolism and the oxidative
biotransformation of other xenobiotics, has regrettably lagged behind. It
is proposed to continue studies directed to better evaluate the enzymatic
properties of reactions catalyzed by cytochromes P-450 as these proteins
reside within the protein mix of the microsomal membrane. Major emphasis
will involve the use of automated hplc methods to measure the metabolism of
substrates capable of undergoing multiple sites of hydroxylation, such as
the steroids testosterone, androstenedione, etc. It is proposed that
steroids can serve as sensitive monitors of the function of "individual"
types of P-450's. Using preparations from liver of various species of
animals treated with a variety of different inducing agents (to alter the
isozyme composition), it is proposed to evaluate the enzymology of unique
types of P-450's as perturbed by the simultaneous function of other types
of P-450. One area of emphasis will involve the use of specific inhibitors
(monoclonal antibodies, azole derivatives such as ketoconazole and
clotrimazole, competitive drug substrates, as well as agents to modify
electron-flow), together with a variety of steroid substrate derivatives.
Combined with spectrophotometric studies and computer modeling experiments,
such metabolite identification studies will allow the assessment of
differences in enzymatic function of comparable P-450's present in
different species, containing similar (or different) epitopes. A
significant effort will be made to assess the effect of the nutritional
status, in particular the role of polyunsaturated fatty acids, on the
interaction of unique P-450's. These studies will be extended to determine
whether areas of "P-450 metabolic zonation" can be identified in vitro by
using induction regiments involving two or more inducing agents
simultaneously, e.g. hypolipidemic agents and pregnenelone-16 -
carbonitrile, and then seeking to separate unique populations of membranes
enriched in specific types of P-450. Companion studies will measure the
simultaneous incorporation into membranes in vitro two or more P-450's
synthesized from enriched mRNA fractions.
在分离、纯化和物理方面取得了重大进展
称为细胞色素 P-450 的血红素蛋白家族的表征。
伴随着这些,我们的知识也迅速增长。
一些细胞色素 P-450 的基因组信息。 我们的随之而来的进步
了解这些血红素蛋白的酶学,因为它们参与
与药物代谢和氧化相关的无数反应
遗憾的是,其他外源物质的生物转化却滞后了。 它
建议继续进行旨在更好地评估酶促作用的研究
细胞色素 P-450 催化反应的特性
存在于微粒体膜的蛋白质混合物内。 主要强调
将涉及使用自动化 hplc 方法来测量
能够进行多个位点羟基化的底物,例如
类固醇睾酮、雄烯二酮等。建议
类固醇可以作为“个体”功能的敏感监测器
P-450 的类型。 使用来自不同物种肝脏的制剂
用各种不同的诱导剂处理动物(以改变
同工酶组成),建议评估独特的酶学
P-450 类型受到其他类型同时功能的干扰
P-450。 重点领域之一涉及特定抑制剂的使用
(单克隆抗体、唑类衍生物,如酮康唑和
克霉唑、竞争性药物底物以及修饰剂
电子流),以及各种类固醇底物衍生物。
结合分光光度研究和计算机建模实验,
此类代谢物鉴定研究将允许评估
存在于可比 P-450 中的酶功能差异
不同的物种,含有相似(或不同)的表位。 一个
将做出巨大努力来评估营养的效果
状态,特别是多不饱和脂肪酸的作用,
独特的 P-450 之间的相互作用。 这些研究将扩大以确定
是否可以通过体外鉴定“P-450代谢分区”区域
使用涉及两种或多种诱导剂的诱导方案
同时,例如降血脂剂和孕烯酮16 -
腈,然后寻求分离独特的膜群
富含特定类型的 P-450。 同伴研究将衡量
在体外同时将两种或多种 P-450 掺入膜中
由富集的 mRNA 片段合成。
项目成果
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