REGULATION OF DNA IN CAMPTOTHECIN TREATED CELLS
喜树碱处理细胞中 DNA 的调节
基本信息
- 批准号:2448930
- 负责人:
- 金额:$ 10.47万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:1997
- 资助国家:美国
- 起止时间:1997-12-15 至 2002-11-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:DNA binding protein DNA damage DNA replication DNA topoisomerases HeLa cells SDS polyacrylamide gel electrophoresis antineoplastics camptothecin cytotoxicity enzyme activity enzyme inhibitors genetic regulation monoclonal antibody pharmacokinetics protein purification protein structure function simian virus 40 stainings tissue /cell culture western blottings
项目摘要
DESCRIPTION: Camptothecin (CPT) and its analogs are topoisomerase I (Topo
I) inhibitors and show efficacy against solid tumors which have been
historically resistant to most cancer chemotherapeutic agents. The
long-term objective of the present application is to elucidate the molecular
mechanism of DNA replication inhibition in CPT-treated cells. The
cytotoxicity of CPT is mainly exerted on S-phase cells and is associated
with an inhibition of DNA replication. This inhibition of DNA replication
is thought to be mediated by cis-acting processes as a result of the
collision of the advancing replication fork with the cleavable CPT-Topo
I-DNA complex. Work carried out in this laboratory suggests that in
addition to cis-acting inhibitory processes, there are also trans-acting
inhibitory processes active in CPT-treated cells. The investigator
hypothesizes that damaged/modified DNA produced by CPT is a mediator that
recruits RPA for repair and inhibits its function in DNA replication. It is
further hypothesized that Ku may either compete with RPA for binding to
damaged/modified DNA, or disassemble or remodel the RPA-DNA complex to
release RPA. Thus RPA is allowed to initiate DNA replication again, and
therefore the inhibition is reduced. Information on the molecular
determinants of this regulation of DNA replication may offer new ways of
intervention in the clinic for achieving CPT sensitization. The Specific
Aims focus on studying RPA and Ku as the activities responsible for the
regulation of DNA replication in CPT-treated cells in the framework of the
above model. The goals are: 1. To characterize modifications in the
properties of RPA that are related to DNA replication inhibition in
CPT-treated cells and 2. To study how Ku affects DNA replication inhibition
in CPT-treated cells, and by what mechanism it interacts and modulates the
activity of RPA. The Simian virus 40 (SV40) based in vitro DNA replication
assay will be used in the proposed experiments. The proposed research is
based on information from preliminary results and combines current knowledge
on the DNA replication and CPT cytotoxicity to characterize the modulation
of DNA replication in CPT-treated cells.
描述:喜树碱 (CPT) 及其类似物是拓扑异构酶 I (Topo
I) 抑制剂并显示出对实体瘤的功效
历史上对大多数癌症化疗药物具有耐药性。 这
本申请的长期目标是阐明分子
CPT处理的细胞中DNA复制抑制的机制。 这
CPT的细胞毒性主要作用于S期细胞,与
具有抑制 DNA 复制的作用。 这种对 DNA 复制的抑制
被认为是由顺式作用过程介导的,因为
前进的复制叉与可裂解的 CPT-Topo 的碰撞
I-DNA复合物。 该实验室进行的工作表明,
除了顺式作用的抑制过程外,还有反式作用的抑制过程
抑制过程在 CPT 处理的细胞中活跃。 调查员
假设 CPT 产生的受损/修饰 DNA 是一种介质
招募 RPA 进行修复并抑制其在 DNA 复制中的功能。 这是
进一步假设 Ku 可能与 RPA 竞争结合
损坏/修饰的 DNA,或分解或重塑 RPA-DNA 复合物
发布 RPA。 因此 RPA 可以再次启动 DNA 复制,并且
因此抑制作用减弱。 分子信息
DNA复制调节的决定因素可能提供新的方法
临床干预以实现 CPT 敏化。 具体
目标重点是研究 RPA 和 Ku 作为负责的活动
在 CPT 处理的细胞中 DNA 复制的调节
以上型号。 目标是: 1. 描述修改的特征
RPA 的特性与 DNA 复制抑制有关
CPT 处理的细胞和 2. 研究 Ku 如何影响 DNA 复制抑制
在喜树碱处理的细胞中,它通过什么机制相互作用和调节
RPA 的活动。 基于猿猴病毒40(SV40)的体外DNA复制
测定将用于拟议的实验。 拟议的研究是
基于初步结果的信息并结合当前的知识
DNA复制和CPT细胞毒性来表征调节
CPT 处理的细胞中 DNA 复制的影响。
项目成果
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