GP 120 MEDIATED ACTIVATION OF BRAIN ENDOTHELIAL CELLS
GP 120 介导的脑内皮细胞激活
基本信息
- 批准号:2763621
- 负责人:
- 金额:$ 30.2万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:1998
- 资助国家:美国
- 起止时间:1998-09-20 至 2003-08-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:AIDS dementia complex HIV envelope protein gp120 age difference biological signal transduction blood brain barrier cell adhesion molecules cell migration child (0-11) human immunodeficiency virus 1 human tissue microcirculation phosphorylation platelet activating factor tissue /cell culture vascular endothelium virus receptors
项目摘要
DESCRIPTION (Adapted from the applicant's description)
Encephalopathy represents a common and serious manifestation of HIV-1
infection. Approximately one third of adults and half of children with AIDS
have neurologic complications which are directly attributable to infection
of the central nervous system (CNS) by HIV-1. At present it is unclear how
HIV-1 enters the CNS and causes encephalopathy. Several lines of evidence
suggest that viral invasion into the CNS is mediated through cell-associated
HIV-1 in CD4+T cells and monocytes that traffic across the blood-brain
barrier. We isolated and cultivated human brain microvascular endothelial
cells (HBMEC) from children and adults, which constitute the blood-brain
barrier. We showed that gp 120 was able to upregulate the expression of
cell adhesion molecules (VCAM-1, ICAM-1) and PECAM-1 phosphorylation in both
children and adults' HBMEC. We also showed that HBMEC derived from children
possess the molecules identified for receptors/co-receptors for HIV-1 and gp
120, e.g., CD4, sulfatide and B chemokine receptor, and anti-CD4 antibodies
blocked gp 120-mediated activation in children's HBMEC, but not in adults'
HBMEC. Moreover, gp 120-mediated responses in HBMEC were blocked by
platelet-activating factor (PAF) receptor antagonists as well as inhibitors
of both protein kinase C and tyrosine kinase. The overall aim of this
application is to further characterize the gp 120-mediated activation of
HBMEC.
Specific Aims are as follows:
1. To further examine and compare characteristics of human brain
microvascular endothelial cells (HBMEC) derived from children vs. Adults.
2. To further investigate and compare gp 120-mediated cell adhesion
molecule expression and PECAM-1 phosphorylation in children's vs. Adults'
HBMEC.
3. To assess the mechanisms by which gp 120 elicits increased cell adhesion
molecule expression and PECAM-1phosphorylation in children's and adults'
HBMEC, i.e., roles of CD4, sulfatide and chemokine receptors.
4. To investigate the mechanisms of gp 120 and HBMEC receptor/co-receptor
interactions leading to increased cell adhesion molecule expression, PECAM-1
phosphorylation and transendothelial migration of monocytes, i.e., roles of
G proteins and signaling pathways, platelet-activating factor (PAF).
The information derived from this proposal should enhance our understanding
of the role of HBMEC in HIV encephalopathy.
描述(改编自申请人的描述)
脑病是 HIV-1 的常见且严重的表现
感染。 大约三分之一的成年人和一半的儿童患有艾滋病
存在可直接归因于感染的神经系统并发症
HIV-1 会损害中枢神经系统 (CNS)。 目前还不清楚如何
HIV-1 进入中枢神经系统并引起脑病。 几行证据
表明病毒侵入中枢神经系统是通过细胞相关介导的
CD4+T 细胞和单核细胞中的 HIV-1 穿过血脑
障碍。 我们分离培养了人脑微血管内皮细胞
来自儿童和成人的细胞(HBMEC),构成血脑
障碍。 我们发现 gp 120 能够上调
细胞粘附分子(VCAM-1、ICAM-1)和 PECAM-1 磷酸化
儿童和成人的 HBMEC。 我们还表明 HBMEC 源自儿童
拥有被鉴定为 HIV-1 和 gp 受体/共受体的分子
120,例如CD4、硫苷脂和B趋化因子受体以及抗CD4抗体
在儿童 HBMEC 中阻断 gp 120 介导的激活,但在成人中则不然
HBMEC。 此外,HBMEC 中 gp 120 介导的反应被
血小板激活因子 (PAF) 受体拮抗剂和抑制剂
蛋白激酶 C 和酪氨酸激酶。 此次活动的总体目标是
应用是为了进一步表征 gp 120 介导的激活
HBMEC。
具体目标如下:
1. 进一步考察和比较人脑的特性
源自儿童与成人的微血管内皮细胞 (HBMEC)。
2. 进一步研究和比较gp 120介导的细胞粘附
儿童与成人的分子表达和 PECAM-1 磷酸化
HBMEC。
3. 评估 gp 120 引起细胞粘附增加的机制
儿童和成人中的分子表达和 PECAM-1 磷酸化
HBMEC,即 CD4、硫苷脂和趋化因子受体的作用。
4. 研究gp 120和HBMEC受体/共受体的作用机制
相互作用导致细胞粘附分子表达增加,PECAM-1
单核细胞的磷酸化和跨内皮迁移,即
G 蛋白和信号通路、血小板激活因子 (PAF)。
从该提案中获得的信息应该可以增强我们的理解
HBMEC 在 HIV 脑病中的作用。
项目成果
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