GP 120 MEDIATED ACTIVATION OF BRAIN ENDOTHELIAL CELLS

GP 120 介导的脑内皮细胞激活

基本信息

  • 批准号:
    2763621
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 30.2万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1998
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1998-09-20 至 2003-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (Adapted from the applicant's description) Encephalopathy represents a common and serious manifestation of HIV-1 infection. Approximately one third of adults and half of children with AIDS have neurologic complications which are directly attributable to infection of the central nervous system (CNS) by HIV-1. At present it is unclear how HIV-1 enters the CNS and causes encephalopathy. Several lines of evidence suggest that viral invasion into the CNS is mediated through cell-associated HIV-1 in CD4+T cells and monocytes that traffic across the blood-brain barrier. We isolated and cultivated human brain microvascular endothelial cells (HBMEC) from children and adults, which constitute the blood-brain barrier. We showed that gp 120 was able to upregulate the expression of cell adhesion molecules (VCAM-1, ICAM-1) and PECAM-1 phosphorylation in both children and adults' HBMEC. We also showed that HBMEC derived from children possess the molecules identified for receptors/co-receptors for HIV-1 and gp 120, e.g., CD4, sulfatide and B chemokine receptor, and anti-CD4 antibodies blocked gp 120-mediated activation in children's HBMEC, but not in adults' HBMEC. Moreover, gp 120-mediated responses in HBMEC were blocked by platelet-activating factor (PAF) receptor antagonists as well as inhibitors of both protein kinase C and tyrosine kinase. The overall aim of this application is to further characterize the gp 120-mediated activation of HBMEC. Specific Aims are as follows: 1. To further examine and compare characteristics of human brain microvascular endothelial cells (HBMEC) derived from children vs. Adults. 2. To further investigate and compare gp 120-mediated cell adhesion molecule expression and PECAM-1 phosphorylation in children's vs. Adults' HBMEC. 3. To assess the mechanisms by which gp 120 elicits increased cell adhesion molecule expression and PECAM-1phosphorylation in children's and adults' HBMEC, i.e., roles of CD4, sulfatide and chemokine receptors. 4. To investigate the mechanisms of gp 120 and HBMEC receptor/co-receptor interactions leading to increased cell adhesion molecule expression, PECAM-1 phosphorylation and transendothelial migration of monocytes, i.e., roles of G proteins and signaling pathways, platelet-activating factor (PAF). The information derived from this proposal should enhance our understanding of the role of HBMEC in HIV encephalopathy.
描述(改编自申请人的描述) 脑病是 HIV-1 的常见且严重的表现 感染。 大约三分之一的成年人和一半的儿童患有艾滋病 存在可直接归因于感染的神经系统并发症 HIV-1 会损害中枢神经系统 (CNS)。 目前还不清楚如何 HIV-1 进入中枢神经系统并引起脑病。 几行证据 表明病毒侵入中枢神经系统是通过细胞相关介导的 CD4+T 细胞和单核细胞中的 HIV-1 穿过血脑 障碍。 我们分离培养了人脑微血管内皮细胞 来自儿童和成人的细胞(HBMEC),构成血脑 障碍。 我们发现 gp 120 能够上调 细胞粘附分子(VCAM-1、ICAM-1)和 PECAM-1 磷酸化 儿童和成人的 HBMEC。 我们还表明 HBMEC 源自儿童 拥有被鉴定为 HIV-1 和 gp 受体/共受体的分子 120,例如CD4、硫苷脂和B趋化因子受体以及抗CD4抗体 在儿童 HBMEC 中阻断 gp 120 介导的激活,但在成人中则不然 HBMEC。 此外,HBMEC 中 gp 120 介导的反应被 血小板激活因子 (PAF) 受体拮抗剂和抑制剂 蛋白激酶 C 和酪氨酸激酶。 此次活动的总体目标是 应用是为了进一步表征 gp 120 介导的激活 HBMEC。 具体目标如下: 1. 进一步考察和比较人脑的特性 源自儿童与成人的微血管内皮细胞 (HBMEC)。 2. 进一步研究和比较gp 120介导的细胞粘附 儿童与成人的分子表达和 PECAM-1 磷酸化 HBMEC。 3. 评估 gp 120 引起细胞粘附增加的机制 儿童和成人中的分子表达和 PECAM-1 磷酸化 HBMEC,即 CD4、硫苷脂和趋化因子受体的作用。 4. 研究gp 120和HBMEC受体/共受体的作用机制 相互作用导致细胞粘附分子表达增加,PECAM-1 单核细胞的磷酸化和跨内皮迁移,即 G 蛋白和信号通路、血小板激活因子 (PAF)。 从该提案中获得的信息应该可以增强我们的理解 HBMEC 在 HIV 脑病中的作用。

项目成果

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