mtDNA leakage and STING-dependent microglial innate immune response in Alzheimer's disease
阿尔茨海默病中 mtDNA 渗漏和 STING 依赖性小胶质细胞先天免疫反应
基本信息
- 批准号:10549825
- 负责人:
- 金额:$ 47.49万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2022
- 资助国家:美国
- 起止时间:2022-01-15 至 2026-11-30
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:Adaptor Signaling ProteinAddressAffectAlzheimer&aposs DiseaseAmyloid beta-ProteinAnimal Disease ModelsApoptoticAttenuatedBAX geneBiological AssayBrainBrain InjuriesBrain PathologyCellsCognitive deficitsCritical PathwaysCyclic GMPCytosolDNADataDementiaDevelopmentDiffuse Lewy Body DiseaseDiseaseDown SyndromeExtravasationGene ActivationGene Expression ProfileGolgi ApparatusHippocampusImmuneImpaired cognitionInflammation MediatorsInflammatoryInnate Immune ResponseInterferonsLearningLightLinkMediatingMemoryMessenger RNAMicrogliaMitochondriaMitochondrial DNAMorphologyMusMyelogenousNerve DegenerationNeurodegenerative DisordersNeuronsOxidative StressPathologicPathway interactionsPatientsPhagocytosisPhenotypePhosphorylationPilot ProjectsPreventiveProductionRegulationReportingRoleSenile PlaquesShapesSignal TransductionSourceSterilityStimulator of Interferon GenesStressSynapsesTestingVoltage-Dependent Anion ChannelWestern Blottingabeta accumulationabeta depositionaging populationantiviral immunitybehavior testglial activationmitochondrial dysfunctionmitochondrial permeability transition poreneuroinflammationnovelnovel strategiessensortranscriptomicstreatment strategy
项目摘要
PROJECT SUMMARY
Characterized by progressive cognitive decline, Alzheimer's disease (AD) is the most common type of dementia,
primarily affecting the aging population. Inflammatory activation of microglia is an early pathological feature of
Alzheimer’s disease (AD) and contributes to brain damages. However, the underlying mechanisms that mediate
microglial inflammatory activation in Aβ-rich milieus are not completely understood. Stimulator of interferon
genes (STING) is an innate immune adaptor protein that is abundantly expressed by cells of myeloid origin
including microglia. Despite its roles in interferon-based antiviral immunity, recent studies have revealed an
important contribution of STING signaling to inflammatory damages in non-communicable disorders. cyclic GMP-
AMP (cGAMP) synthase (cGAS) is a cytosolic DNA sensor and signals through STING to promote interferon
signaling and production of inflammatory mediators. Cytosolic accumulation of endogenous DNA especially
mitochondrial DNA (mtDNA) fragments constitutes an important source of endogenous “sterile” activator of
cGAS-STING signaling. In our preliminary study on patients and an AD animal model with AD-like
amyloidopathy, we observed increased microglial STING activity, which contributed to early microglial activation
in 5xFAD mice. In addition, microglia from patients and 5xFAD mice demonstrated cytosolic mtDNA
accumulation; and deficiency of cGAS attenuated microglial STING activation in 5xFAD mice, implicating an
association of cytosolic mtDNA sensing by cGAS with STING activation. Finally, our data suggest that microglial
mitochondrial stress in Aβ milieus may contribute to mtDNA instability and leakage into the cytosol. We therefore
hypothesize that microglial STING signaling triggered via cytosolic mtDNA sensing by cGAS contributes to Aβ-
induced microglial activation, culminating in neuroinflammation and neuronal stress in AD. Here, we aim to
establish a link between microglial STING activity and microglial activation in 5xFAD mice. Next, we will
determine the contribution of microglial STING activation to microglial deregulation-associated brain damages
in 5xFAD mice. In addition, we will address the mechanisms that mediate microglial mtDNA release in Aβ-rich
milieus and determine the importance of mtDNA leakage for the activation of microglial cGAS-STING signaling
in Aβ-rich milieus. Taken together, the results from this study will answer important questions about STING in
shaping microglial phenotype, and will suggest a novel mitochondrial mechanism of microglial activation and
new avenues for the treatment of AD.
项目概要
阿尔茨海默病 (AD) 的特点是进行性认知能力下降,是最常见的痴呆症类型,
主要影响人口老龄化。小胶质细胞的炎症激活是老年痴呆症的早期病理特征。
然而,阿尔茨海默氏病(AD)会导致大脑损伤,但其介导的潜在机制却是这样的。
富含 Aβ 的环境中的小胶质细胞炎症激活尚不完全清楚。
基因 (STING) 是一种先天免疫衔接蛋白,由骨髓来源的细胞大量表达
尽管它在基于干扰素的抗病毒免疫中发挥作用,但最近的研究表明
STING 信号传导对非传染性疾病炎症损伤的重要贡献。
AMP (cGAMP) 合酶 (cGAS) 是一种胞质 DNA 传感器,通过 STING 发出信号以促进干扰素生成
尤其是内源性 DNA 的细胞质积累。
线粒体DNA(mtDNA)片段构成内源性“无菌”激活剂的重要来源
在我们对患者和 AD 样动物模型的初步研究中。
淀粉样变性,我们观察到小胶质细胞 STING 活性增加,这有助于早期小胶质细胞激活
此外,来自患者和 5xFAD 小鼠的小胶质细胞显示出胞质 mtDNA。
cGAS 的积累;cGAS 的缺乏会减弱 5xFAD 小鼠中小胶质细胞 STING 的激活,这表明
cGAS 检测胞质 mtDNA 与 STING 激活的关联 最后,我们的数据表明小胶质细胞。
因此,Aβ 环境中的线粒体应激可能导致线粒体 DNA 不稳定并渗漏到细胞质中。
促进了 cGAS 通过胞质 mtDNA 传感触发的小胶质细胞 STING 信号传导有助于 Aβ-
诱导小胶质细胞激活,最终导致 AD 中的神经炎症和神经元应激。
建立 5xFAD 小鼠中小胶质细胞 STING 活性和小胶质细胞激活之间的联系。
确定小胶质细胞 STING 激活对小胶质细胞失调相关脑损伤的贡献
此外,我们将探讨富含 Aβ 的小胶质细胞 mtDNA 释放的机制。
环境并确定 mtDNA 泄漏对于激活小胶质细胞 cGAS-STING 信号传导的重要性
总而言之,这项研究的结果将回答有关 STING 的重要问题。
塑造小胶质细胞表型,并将提出一种新的小胶质细胞激活和线粒体机制
治疗 AD 的新途径。
项目成果
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