Cell-free assay technologies for the identification of active compounds
用于鉴定活性化合物的无细胞测定技术
基本信息
- 批准号:10486860
- 负责人:
- 金额:$ 58.58万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:
- 资助国家:美国
- 起止时间:至
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:2019-nCoVBiochemicalBiological AssayBiophysicsCellsChemicalsCyclic PeptidesDevelopmentDiagnosticEnzymesGPC3 geneGenesHIV-1ImmuneImmunologicsInositolManuscriptsMetabolicMethodsModificationNatural ProductsNatural Products ChemistryPaperPhosphodiesterase InhibitorsPhosphotransferasesPreparationPrimary carcinoma of the liver cellsProcessProductivityProtease InhibitorProteinsPublishingRNAReportingRoleSamplingSourceTechniquesTechnologyViralWorkassay developmentinhibitor/antagonistinterestphosphoric diester hydrolasereceptor bindingscaffoldscreeningsmall moleculetripolyphosphateubiquitin ligase
项目摘要
The PCMBS collaborates closely with the MTP Assay Development and Screening Section (ADSS/Henrich) to automate, validate complete screens, with the Chemical Diversity Development Section (CDDS/Beutler) to access new sources of chemical diversity and with the Natural Products Chemistry Section (NPCS/Grkovic) to prioritize extracts for natural product isolation and biochemically evaluate pure active compounds isolated by NPCS/Grkovic or CDDS/Beutler. Examples of PCMBS efforts during this review period, include published papers on screens of natural product for selective inhibitors of the protease MALT15 , the ubiquitin ligase CBLB8,11,13,14, and the phosphodiesterase Tdp13. Our studies on natural product inhibitors of TDP1 also resulted in a second paper describing a new class of cyclic peptides which are the first reported allosteric inhibitors of this phosphodiesterase. We have recently also completed a screen for inhibitors of the phosphodiesterase TDP2 with a manuscript in preparation. In addition, the PCMBS has continued to increase utility of biophysical screening methods for the identification of specific modulators of the thermal stability of both protein and RNA motifs. Initially, this work resulted in the identification of a new small molecule scaffold that altered the stability of HIV-1 TAR RNA. This technology has now been expanded upon to allow for the facile screening of pure compounds and natural product samples in a high throughput format to identify modulators of RNA and protein stability. One recently published example was the identification of a natural product that selectively modulated the thermal stability of pre-miR-216. We currently have two new other enzymatic screens in progress, against the chimeric kinase DNAJ/PKAC and inositol 1,3,4-triphosphate 5/6 kinase (ITPK1), as well as three new biophysical screens; against the immunologically-pertinent metabolic enzyme Immune Responsive Gene 1 (IRG1), the diagnostic target for hepatocellular carcinoma glypican-3 (GPC-3)and the SARS-CoV-2 receptor binding domain (RBD). The PCMBS also evaluates compounds, derived from MTP screens, for their specific interactions against macromolecular targets. We have used both biophysical and biochemical techniques to evaluate inhibitors of pre-miR-21 RNA6, Tdp13,9, MALT15, and SARS-CoV-2 viral entry.
PCMBS 与 MTP 测定开发和筛选部分 (ADSS/Henrich) 密切合作,以实现完整筛选的自动化、验证;与化学多样性开发部分 (CDDS/Beutler) 密切合作,获取化学多样性的新来源;与天然产物化学部分 (ADSS/Henrich) 密切合作,以获取化学多样性的新来源。 NPCS/Grkovic)优先考虑天然产物分离的提取物,并对 NPCS/Grkovic 或 CDDS/Beutler 分离的纯活性化合物进行生化评估。本次审查期间 PCMBS 工作的例子包括发表的关于筛选蛋白酶 MALT15、泛素连接酶 CBLB8、11、13、14 和磷酸二酯酶 Tdp13 选择性抑制剂的天然产物的论文。我们对 TDP1 天然产物抑制剂的研究还发表了第二篇论文,描述了一类新的环肽,这是第一个报道的这种磷酸二酯酶的变构抑制剂。我们最近还完成了磷酸二酯酶 TDP2 抑制剂的筛选,并正在准备手稿。此外,PCMBS 继续提高生物物理筛选方法的实用性,用于鉴定蛋白质和 RNA 基序热稳定性的特定调节剂。最初,这项工作发现了一种新的小分子支架,它可以改变 HIV-1 TAR RNA 的稳定性。该技术现已得到扩展,可以以高通量形式轻松筛选纯化合物和天然产物样品,以识别 RNA 和蛋白质稳定性的调节剂。最近发表的一个例子是鉴定出一种选择性调节 pre-miR-216 热稳定性的天然产物。我们目前正在进行两项新的酶筛选,针对嵌合激酶 DNAJ/PKAC 和肌醇 1,3,4-三磷酸 5/6 激酶 (ITPK1),以及三项新的生物物理筛选;针对免疫相关代谢酶免疫反应基因 1 (IRG1)、肝细胞癌磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3 (GPC-3) 和 SARS-CoV-2 受体结合域 (RBD) 的诊断靶点。 PCMBS 还评估源自 MTP 筛选的化合物针对大分子靶标的特定相互作用。我们使用生物物理和生化技术来评估 pre-miR-21 RNA6、Tdp13,9、MALT15 和 SARS-CoV-2 病毒进入的抑制剂。
项目成果
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