Regulation of nucleus accumbens neurons by sleep and circadian rhythm

睡眠和昼夜节律对伏隔核神经元的调节

• 批准号: 10442467
• 负责人: Yanhua H Huang
• 金额: $ 29.97万
• 依托单位: UNIVERSITY OF PITTSBURGH AT PITTSBURGH
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2020-07-15 至 2025-06-30
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10442467
• 关键词: AMPA Receptors; Acute; Adenosine; Adolescence; Adolescent; Adolescent Development; Affect; Anhedonia; Behavior; Behavioral; Chronic; Circadian Dysregulation; Circadian Rhythms; Circadian desynchrony; Cognitive; Collaborations; Corpus striatum structure; Cues; Diurnal Rhythm; Dopamine; Emotional; Evaluation; Exhibits; Fibrinogen; Gene Mutation; Glutamates; High School Student; Human; Hyperactivity; Lead; Medial; Mediating; Membrane; Modeling; Molecular; Molecular Genetics; Neurons; Nucleus Accumbens; Outcome; Pharmaceutical Preparations; Phase; Prefrontal Cortex; Publishing; Rattus; Regulation; Research Project Grants; Rewards; Risk; Rodent Model; Self Administration; Site; Sleep; Sleep Deprivation; Sleep Fragmentations; Sleep disturbances; Substance abuse problem; Sucrose; Synapses; Synaptic Transmission; Teenagers; Testing; Time; Ventral Striatum; base; behavior test; behavioral phenotyping; cellular targeting; cholinergic; circadian; circadian regulation; cognitive control; cortico-limbic circuits; drug reward; drug seeking behavior; drug testing; human data; human imaging; imaging study; insight; molecular phenotype; motivated behavior; postsynaptic; preference; relating to nervous system; response; reward processing; substance use; trait; transmission process

PROJECT SUMMARY  Adolescence is a vulnerable period for initiating substance use and abuse, during which time sleep and circadian  rhythm  disruptions  are  pervasive.  It  is  increasingly  recognized  that  sleep  and  circadian  rhythm  causally,  and  powerfully regulate reward processing, but the underlying mechanisms remain poorly understood. Could sleep  and  circadian  rhythm  traits  be  related  to  reward  circuit  function?  Whether  and  how  do  sleep  and  circadian  disruptions lead to increased vulnerability for substance use in adolescents? The central hypothesis of the Center  application  is  that adolescent development acts  on underlying  sleep and circadian  traits  to  modify homeostatic  sleep  drive,  circadian  phase,  and  circadian  alignment,  which  in  turn  impact  cortico-­limbic  functions  critical  to  substance  use  risk  (e.g.,  reward and  cognitive  control). It  is  further hypothesized that  specific  manipulations of  sleep  and  circadian  rhythms  during  adolescence  will  affect  reward  responsivity  and  cognitive  control  in  either  positive  or  negative  directions.  This  research  project  (Project  5)  will  focus  on  rodent  models  to  determine  the  cellular and synaptic mechanisms within the cortico-­limbic circuit through which sleep and circadian disruptions  alter reward processing. Specifically, the nucleus accumbens (NAc) is a reward-­processing “hub” in the ventral  striatum which is sensitive to both sleep and circadian disruptions. For example, acute sleep deprivation reduces  glutamate release at medial prefrontal cortex-­to-­NAc medium spiny principal neurons (MSNs) synapses;; chronic  sleep  fragmentation  increases  cholinergic  neural  activity  in  the  NAc  (preliminary  results);;  robust  diurnal  fluctuations in AMPA receptor (AMPAR) levels and intrinsic membrane excitability are also observed in the NAc  MSNs, and circadian gene mutation in the NAc leads to altered AMPAR transmission in MSNs. Together, these  results suggest that the NAc may represent a converging site for sleep and circadian rhythm to regulate reward  processing. Accordingly, Project 5 will test the hypothesis that sleep and circadian rhythm target aspects of NAc  synaptic  transmission  and  neural  modulation  to  regulate  reward-­motivated  behaviors.  Thus,  Aim  1  will  use  genetically  diverse  outbred  rats  to  determine  whether  naturally  occurring  “early”  and  “late”  chronotypes  are  associated  with  different  diurnal  variation of  AMPAR  transmission  in  NAc  MSNs.  This  aim  will  accommodate  molecular  (Project 3) and  behavioral  (Project  4) characterizations  of  these  rats.  Aim 2  will  determine  whether  circadian  disruptions  without  changes  in  sleep  alter  the  diurnal  variation  of  membrane  excitability  and/or  postsynaptic  AMPAR  levels  in  the  NAc  MSNs.  Aim  3  will  determine  the  effects  of  acute  and  chronic  sleep  restrictions on adenosine and cholinergic transmission in the NAc, and the behavioral consequences in natural  or drug self-­administration. The expected outcome of Project 5 will integrate and extend findings from behavioral  (Project 4) and molecular genetic (Project 3) studies, which together will provide mechanistic insights to inform  and further develop human studies (Projects 1&2).

项目概要 青春期是开始物质使用和滥用的脆弱时期，在此期间睡眠和昼夜节律 人们越来越认识到睡眠和昼夜节律之间存在因果关系。 强有力地调节奖励处理，但其背后的机制仍然知之甚少。 睡眠和昼夜节律特征是否与奖赏回路功能有关？ 该中心的中心假设是：干扰会导致青少年更容易滥用药物吗？ 应用是青少年发育作用于潜在的睡眠和昼夜节律特征以改变体内平衡 睡眠驱动力、昼夜节律阶段和昼夜节律调整，反过来又影响对睡眠至关重要的皮质边缘功能 进一步假设物质使用风险（例如奖励和认知控制）。 青春期的睡眠和昼夜节律都会影响奖励反应和认知控制。 该研究项目（项目 5）将重点关注啮齿动物模型，以确定积极或消极的方向。 皮质边缘回路内的细胞和突触机制，通过这些机制扰乱睡眠和昼夜节律 具体来说，伏隔核（NAc）是腹侧的奖励处理“中心”。 纹状体对睡眠和昼夜节律干扰都很敏感，例如，急性睡眠剥夺会减少。 内侧前额皮质至 NAC 中棘主神经元 (MSN) 突触处的谷氨酸释放；；慢性 睡眠碎片化会增加 NAc 中的胆碱能神经活动（初步结果）； 在 NAc 中还观察到 AMPA 受体 (AMPAR) 水平和内在膜兴奋性的波动 MSN 和 NAc 中的昼夜节律基因突变共同导致 MSN 中 AMPAR 传输的改变。 结果表明，NAc 可能代表睡眠和昼夜节律的汇聚位点，以调节奖赏 因此，项目 5 将测试睡眠和昼夜节律针对 NAc 方面的假设。 因此，目标 1 将使用突触传递和神经调节来调节奖励动机行为。 遗传多样性的远交大鼠以确定自然发生的“早期”和“晚期”时钟型是否是 与 NAc MSN 中 AMPAR 传输的不同昼夜变化相关。这一目标将适应。 这些大鼠的分子（项目 3）和行为（项目 4）特征将决定目标 2 是否。 不改变睡眠的昼夜节律紊乱会改变膜兴奋性的昼夜变化和/或 NAc MSN 中的突触后 AMPAR 水平将决定急性和慢性睡眠的影响。 NAc 中腺苷和胆碱能传递的限制，以及自然行为的后果 或药物自我管理。项目 5 的预期结果将整合并扩展行为的发现 （项目 4）和分子遗传学（项目 3）研究，它们将共同提供机械见解以供参考。 并进一步开展人类研究（项目 1 和 2）。