A role for the p75 neurotrophin receptor in Schwann cell regulation of sensory neurons

p75 神经营养素受体在雪旺细胞调节感觉神经元中的作用

基本信息

  • 批准号:
    10417076
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 50.91万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2018
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2018-07-01 至 2024-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Peripheral neuropathy is a debilitating and often painful condition associated with a wide variety of diseases. Unfortunately, in most cases, there is no treatment for the neurodegeneration, highlighting the need to better understand the mechanisms regulating axon integrity and neuron viability. One key regulator of neuron survival and axon growth is the family of neurotrophins, which act through binding to the Trk family of receptor tyrosine kinases and the p75 neurotrophin receptor. Activation of the Trks promotes survival and growth, while stimulation of p75 can induce apoptosis and axon degeneration. However, p75 can also form a high affinity complex with the Trks that mediates pro-survival signaling. Reduced neurotrophin signaling in neurons leads to impaired sensory function in humans and complete loss of neurotrophin signaling leads to extensive neuronal apoptosis. For example, mice lacking p75 lose ~50% of the sensory neurons in their dorsal root ganglia (DRG), which was presumed to be due to a reduction in the p75-Trk complex in the neurons, leading to inadequate trophic support. However, p75 is also expressed in Schwann cells and we made the surprising discovery that selective deletion of p75 in Schwann cells resulted in a 30% reduction in DRG neurons and decreased heat sensitivity. These results support growing evidence that glial cells are critical modulators of neuronal function and viability. We also found altered lipid metabolism in p75-/- nerves, with a marked increase in oxysterols and acylcarnitines, which are neurotoxic. Therefore, we hypothesize that p75 null Schwann cells release these lipids, leading to neurodegeneration. In considering how p75 could regulate lipid metabolism, we identified a novel complex between p75 and the receptor tyrosine kinase ErbB2 via the polarity protein, Par3, in Schwann cells. Binding of the neurotrophin BDNF to this complex activated ErbB2 signaling and in nerves from p75 deficient mice there was a reduction in ErbB2 activity. During normal development, signaling from receptor tyrosine kinases in Schwann cells activates lipid biogenesis and shuts down -oxidation to produce myelin. We propose that loss of the p75/ErbB2/Par3 complex disrupts cholesterol biosynthesis, leading to oxysterol production, and shifts lipids to -oxidation, which results in accumulation of acylcarnitines. We further hypothesize that the release of oxysterols and acylcarnitines by the Schwann cells causes degeneration of sensory neurons. In this project, we will test these hypotheses by a) defining the populations of neurons affected in mice lacking p75 in Schwann cells; b) determining whether the production of oxysterols and/or acylcarnitines by the glia accounts for the neuron loss; c) elucidating the mechanisms by which p75 regulates lipid metabolism. The results will reveal unique mechanisms by which Schwann cells modulate neuron viability, thereby providing new insights into the etiology of peripheral neuropathy.
周围神经病是一种使人衰弱且经常疼痛的疾病,与多种疾病相关 不幸的是,在大多数情况下,神经退行性疾病没有治疗方法,这凸显了这种需要。 更好地了解调节轴突完整性和神经元活力的机制之一。 神经元存活和轴突生长是神经营养素家族,其通过与 Trk 家族结合发挥作用 Treks 受体酪氨酸激酶和 p75 神经营养素受体的激活可促进生存和生存。 生长,同时刺激p75可以诱导细胞凋亡和轴突变性,但是p75也可以形成细胞凋亡。 与 Treks 的高亲和力复合物介导促生存信号传导减少。 神经元会导致人类感觉功能受损,而神经营养蛋白信号传导的完全丧失会导致 例如,缺乏 p75 的小鼠背部感觉神经元损失约 50%。 根神经节(DRG),这被认为是由于神经元中 p75-Trk 复合物的减少, 导致营养支持不足然而,p75也在雪旺细胞中表达,我们做了 令人惊讶的发现,施万细胞中选择性删除 p75 导致 DRG 减少 30% 这些结果支持越来越多的证据表明神经胶质细胞至关重要。 我们还发现 p75-/- 神经中的脂质代谢发生改变。 氧甾醇和酰基肉碱显着增加,它们具有神经毒性,因此,我们与 p75 作斗争。 null 雪旺细胞释放这些脂质,导致神经变性 在考虑 p75 如何调节时。 在脂质代谢方面,我们通过 雪旺细胞中的极性蛋白 Par3 与神经营养蛋白 BDNF 的结合激活了 ErbB2。 正常情况下,p75 缺陷小鼠的神经中 ErbB2 活性降低。 发育过程中,雪旺细胞中受体酪氨酸激酶发出的信号激活脂质生物合成并关闭 我们认为 p75/ErbB2/Par3 复合物的缺失会破坏胆固醇。 生物合成,导致氧甾醇的产生,并将脂质转变为 -氧化,从而导致 我们进一步研究了施万细胞释放氧甾醇和酰基肉碱。 导致感觉神经元退化 在这个项目中,我们将通过 a) 定义来测试这些假设。 b) 确定雪旺细胞中缺乏 p75 的小鼠中受影响的神经元群体是否产生; 神经胶质细胞产生的氧固醇和/或酰基肉碱解释了神经元损失的机制; p75 调节脂质代谢的结果将揭示雪旺细胞的独特机制。 调节神经元活力,从而为周围神经病的病因学提供新的见解。

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Exportin 1 Inhibition Induces Nerve Growth Factor Receptor Expression to Inhibit the NF-κB Pathway in Preclinical Models of Pediatric High-Grade Glioma.
Exportin 1 抑制诱导神经生长因子受体表达以抑制儿科高级别胶质瘤临床前模型中的 NF-κB 通路。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
  • 影响因子:
    5.7
  • 作者:
    DeSisto, John A;Flannery, Patrick;Lemma, Rakeb;Pathak, Amrita;Mestnik, Shelby;Philips, Natalie;Bales, Natalie J;Kashyap, Trinayan;Moroze, Erin;Venkataraman, Sujatha;Kung, Andrew L;Carter, Bruce D;Landesman, Yosef;Vibhakar, Rajeev;Green, Adam
  • 通讯作者:
    Green, Adam
{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Bruce D Carter其他文献

Bruce D Carter的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Bruce D Carter', 18)}}的其他基金

The role of the glial engulfment receptor Jedi1 in regulating sensory neuron function
胶质吞噬受体Jedi1在调节感觉神经元功能中的作用
  • 批准号:
    10392877
  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    $ 50.91万
  • 项目类别:
A role for the p75 neurotrophin receptor in Schwann cell regulation of sensory neurons
p75 神经营养素受体在雪旺细胞调节感觉神经元中的作用
  • 批准号:
    10170449
  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    $ 50.91万
  • 项目类别:
Folding, Misfolding, and Function of PMP22
PMP22的折叠、错误折叠和功能
  • 批准号:
    10658154
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 50.91万
  • 项目类别:
Structure, Folding, and Misfolding of PMP22
PMP22 的结构、折叠和错误折叠
  • 批准号:
    8247008
  • 财政年份:
    2010
  • 资助金额:
    $ 50.91万
  • 项目类别:
Structure, Folding, and Misfolding of PMP22
PMP22 的结构、折叠和错误折叠
  • 批准号:
    7882031
  • 财政年份:
    2010
  • 资助金额:
    $ 50.91万
  • 项目类别:
Structure, Folding, and Misfolding of PMP22
PMP22 的结构、折叠和错误折叠
  • 批准号:
    8039908
  • 财政年份:
    2010
  • 资助金额:
    $ 50.91万
  • 项目类别:
Mechanisms of apoptotic neuron clearance in the peripheral nervous system
周围神经系统凋亡神经元清除机制
  • 批准号:
    8490455
  • 财政年份:
    2009
  • 资助金额:
    $ 50.91万
  • 项目类别:
Mechanisms of apoptotic neuron clearance in the peripheral nervous system
周围神经系统凋亡神经元清除机制
  • 批准号:
    7729872
  • 财政年份:
    2009
  • 资助金额:
    $ 50.91万
  • 项目类别:
Mechanisms of apoptotic neuron clearance in the peripheral nervous system
周围神经系统凋亡神经元清除机制
  • 批准号:
    8286335
  • 财政年份:
    2009
  • 资助金额:
    $ 50.91万
  • 项目类别:
Mechanisms of apoptotic neuron clearance in the peripheral nervous system
周围神经系统凋亡神经元清除机制
  • 批准号:
    8096542
  • 财政年份:
    2009
  • 资助金额:
    $ 50.91万
  • 项目类别:

相似国自然基金

乳酸受体GPR81上调7-脱氢胆固醇还原酶DHCR7促进肝癌干细胞自我更新的机制研究
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2022
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
石斑鱼7-脱氢胆固醇还原酶(DHCR7)基因在鱼类病毒侵染中的作用机制研究
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2021
  • 资助金额:
    58 万元
  • 项目类别:
    面上项目

相似海外基金

Cholesterol homeostasis in the vertebrate retina
脊椎动物视网膜中的胆固醇稳态
  • 批准号:
    10580969
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 50.91万
  • 项目类别:
BLRD Research Career Scientist Award Application
BLRD 研究职业科学家奖申请
  • 批准号:
    10365821
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 50.91万
  • 项目类别:
BLRD Research Career Scientist Award Application
BLRD 研究职业科学家奖申请
  • 批准号:
    10512064
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 50.91万
  • 项目类别:
Role of cellular metabolism in palate morphogenesis
细胞代谢在上颚形态发生中的作用
  • 批准号:
    10192706
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 50.91万
  • 项目类别:
Role of cellular metabolism in palate morphogenesis
细胞代谢在上颚形态发生中的作用
  • 批准号:
    10398249
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 50.91万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了