Epigenetic Control of the Cell Cycle During Animal Development

动物发育过程中细胞周期的表观遗传控制

基本信息

  • 批准号:
    10405686
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 25.09万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-09-20 至 2027-07-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Abstract Accurate replication of the genome during cell proliferation is necessary for normal animal development and homeostasis. Disruption of the regulation or fidelity of replication contributes to many human pathologies, particularly cancer. Thus, a complete understanding of the mechanisms governing genome replication is paramount to human health. Replication of large genomes like that found in human cells requires the initiation of bi-directional DNA synthesis at thousands of individual locations on each chromosome. It also requires cell cycle-regulated synthesis of large amounts of histone proteins to package newly replicated DNA into chromatin. This project will focus on how chromatin assembly and organization influences genome replication during animal development. The basic building block of chromatin is the nucleosome, an octamer of histone proteins encompassed by ~147 base pairs of DNA. Most histone proteins within chromatin are synthesized each S phase of the cell cycle from replication-dependent histone genes, which encode the only eukaryotic mRNAs that end in a stem loop rather than a poly A tail. The genes encoding all five RD-histone proteins are clustered in metazoan genomes, and transcription and pre-mRNA processing factors required for histone mRNA biosynthesis are organized into a nuclear body (the Histone Locus Body or HLB) that assembles at these gene clusters. We will determine the requirements for the coordinate synthesis of the RD-histone mRNAs using both biochemical and genetic approaches in Drosophila, with a particular focus on the role that the HLB plays in histone transcription and pre-mRNA processing. Each core histone protein has an N-terminal tail that protrudes from the nucleosome core and is subject to a variety of chemical modifications (e.g. methylation, acetylation, and phosphorylation) that modulate chromatin organization and thus influence all aspects of genome function, including DNA replication. We have developed a method in Drosophila for engineering any desired histone tail mutation, providing us a means of preventing modification of specific histone residues and thus of manipulating chromatin organization in a way not available in any other animal. This genetic approach will be combined with cell biological and next generation DNA sequencing methods to determine how chromatin organization modulates DNA replication throughout the entire genome, thereby addressing a major question in the field. Our Drosophila experimental paradigm permits the in vivo interrogation of these fundamental processes in gene expression and DNA replication in ways that are unavailable in other experimental systems.
抽象的 细胞增殖过程中基因组的准确复制对于正常动物发育和 体内平衡。复制的调节或保真度的破坏会导致许多人类病症, 特别是癌症。因此,全面了解控制基因组复制的机制是 对人类健康至关重要。像人类细胞中发现的大型基因组的复制需要启动 每条染色体上数千个单独位置的双向 DNA 合成。还需要细胞 大量组蛋白的循环调节合成,将新复制的 DNA 包装成 染色质。该项目将重点研究染色质组装和组织如何影响基因组复制 在动物发育过程中。染色质的基本组成部分是核小体,组蛋白的八聚体 由大约 147 个 DNA 碱基对包围的蛋白质。染色质内的大多数组蛋白都是合成的 细胞周期的每个 S 期均来自复制依赖性组蛋白基因,该基因编码唯一的真核细胞 mRNA 以茎环而非多聚 A 尾结尾。编码所有五种 RD-组蛋白的基因是 聚集在后生动物基因组中,以及组蛋白所需的转录和前 mRNA 加工因子 mRNA 生物合成被组织成一个核体(组蛋白基因座体或 HLB),该核体在 这些基因簇。我们将确定 RD-组蛋白坐标合成的要求 在果蝇中使用生化和遗传方法的 mRNA,特别关注 HLB 参与组蛋白转录和前 mRNA 加工。每个核心组蛋白都有一个 N 末端 从核小体核心伸出的尾巴,并受到各种化学修饰(例如 甲基化、乙酰化和磷酸化)调节染色质组织,从而影响所有 基因组功能的各个方面,包括 DNA 复制。我们在果蝇中开发了一种方法 设计任何所需的组蛋白尾部突变,为我们提供了一种防止特定组蛋白修饰的方法 组蛋白残基,从而以任何其他动物都不具备的方式操纵染色质组织。 这种遗传方法将与细胞生物学和下一代 DNA 测序方法相结合, 确定染色质组织如何调节整个基因组中的 DNA 复制,从而 解决该领域的一个重大问题。我们的果蝇实验范式允许体内 以以下方式探究基因表达和 DNA 复制的这些基本过程 在其他实验系统中不可用。

项目成果

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