Selective Editing of the Mutant Huntingtin Gene
突变亨廷顿基因的选择性编辑
基本信息
- 批准号:10381659
- 负责人:
- 金额:$ 47.12万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2018
- 资助国家:美国
- 起止时间:2018-04-01 至 2024-03-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:AffectAgeAllelesAmyotrophic Lateral SclerosisAnimal ModelAntisense OligonucleotidesBehavioralBrain DiseasesBrain regionCAG repeatCRISPR/Cas technologyCare given by nursesCharacteristicsChildClustered Regularly Interspaced Short Palindromic RepeatsCodeDNA Binding DomainDataDementiaDetectionDevelopmentDiagnosisDiscipline of NursingDiseaseDyskinetic syndromeEconomic BurdenEconomicsEndonuclease IEquilibriumExonsFamilyFrameshift MutationFrontotemporal DementiaGenesGeneticGenetic PolymorphismGenetic TranscriptionGoalsGross National ProductGuide RNAHeadHealth BenefitHeterozygoteHumanHuman Cell LineHuntington DiseaseHuntington geneHuntington proteinImpaired cognitionIndividualInheritedKnock-inKnock-in MouseLaboratoriesLengthMeasurementMental DepressionMessenger RNAMicroRNAsModelingMovementMovement DisordersMusMutationNeostriatumNerve DegenerationNeuronsNuclearOutcomeParentsPathogenesisPathogenicityPathologicPatientsProductionProtein FragmentProteinsPublic HealthPublishingSingle Nucleotide PolymorphismSmall Interfering RNASocietiesStressTestingTherapeuticTimeUntranslated RegionsWestern BlottingWorkbaseimprovedin vivomRNA Surveillancemotor impairmentmouse modelmutantnervous system disorderneuropathologynovelnucleasepreventprogramspromoterpublic health relevancerepairedsuccess
项目摘要
The cause of Huntington’s disease is an increase in the trinucleotide CAG repeat from under 36
repeats to 36 or greater repeats. The mode for the number of repeats is 42, and most patients have between
40 and 45. The disease generally starts between ages 30 and 40, with onset and progression of impaired
cognition, depression, and aberrant movement. The genetics is autosomal dominant. With gene editing, we
aim to eliminate expression of the mutant allele of Huntington’s disease or repair the mutation by reducing the
number of CAG repeats. We will use CRISPR-Cas9 for selective targeting of single nucleotide polymorphisms
with heterozygosities to prevent the mutant huntingtin allele from producing protein. Generating frameshift
mutations at the SNP heterozygosity reduces mutant huntingtin protein, with no production of mutant protein
fragments. In a second approach, we reduce the number of CAG repeats from a high number in the mutant
allele to a healthy number of CAG repeats, through the use of Cas9 nickases. The nickase Cas9D10A is used to
reduce the CAG repeat number below the pathogenic threshold. We have preliminary data that supports each
aspect of the proposal. The goal of this discovery application is to set the stage for promising therapeutics for
treatment of Huntington’s disease and other autosomal dominant neurological disorders caused by
trinucleotide CAG repeat expansions.
亨廷顿病的病因是三核苷酸 CAG 重复序列从 36 以下增加
重复次数达到 36 次或更多重复次数的众数为 42,大多数患者的重复次数介于 42 次之间。
40岁至45岁。该病通常在30岁至40岁之间开始,随着年龄的增长而出现和进展
认知、抑郁和异常运动是常染色体显性遗传。
旨在消除亨廷顿病突变等位基因的表达或通过减少
我们将使用 CRISPR-Cas9 选择性靶向单核苷酸多态性。
具有杂合性以防止突变亨廷顿等位基因产生移码。
SNP 杂合性突变减少突变亨廷顿蛋白,但不产生突变蛋白
在第二种方法中,我们减少了突变体中大量的 CAG 重复次数。
通过使用 Cas9 切口酶 Cas9D10A,可以将等位基因转化为健康数量的 CAG 重复序列。
将 CAG 重复次数降低到致病阈值以下 我们有支持每个的初步数据。
该提案的目的是为有希望的治疗方法奠定基础。
治疗亨廷顿病和由以下原因引起的其他常染色体显性神经系统疾病
三核苷酸 CAG 重复扩增。
项目成果
期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Allele-Specific Knockdown of Mutant Huntingtin Protein via Editing at Coding Region Single Nucleotide Polymorphism Heterozygosities.
通过编码区单核苷酸多态性杂合性编辑对突变亨廷顿蛋白进行等位基因特异性敲除。
- DOI:
- 发表时间:2022-01
- 期刊:
- 影响因子:4.2
- 作者:Oikemus, Sarah R;Pfister, Edith L;Sapp, Ellen;Chase, Kathryn O;Kennington, Lori A;Hudgens, Edward;Miller, Rachael;Zhu, Lihua Julie;Chaudhary, Akanksh;Mick, Eric O;Sena;Wolfe, Scot A;DiFiglia, Marian;Aronin, Neil;Brodsky, Mich
- 通讯作者:Brodsky, Mich
Di-valent siRNA-mediated silencing of MSH3 blocks somatic repeat expansion in mouse models of Huntington's disease.
二价 siRNA 介导的 MSH3 沉默可阻断亨廷顿病小鼠模型中的体细胞重复扩增。
- DOI:
- 发表时间:2023-11-01
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:O'Reilly, Daniel;Belgrad, Jillian;Ferguson, Chantal;Summers, Ashley;Sapp, Ellen;McHugh, Cassandra;Mathews, Ella;Boudi, Adel;Buchwald, Julianna;Ly, Socheata;Moreno, Dimas;Furgal, Raymond;Luu, Eric;Kennedy, Zachary;Hariharan, Vignesh;Monopoli, Kathryn;Yang, X. William;Carroll, Jeffery;DiFiglia, Marian;Aronin, Neil;Khvorova, Anastasia
- 通讯作者:Khvorova, Anastasia
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