Multi-Faceted Targeting of Treatment-Sensitive and Treatment-Resistant Prostate Cancer

多方面靶向治疗敏感和治疗耐药的前列腺癌

基本信息

  • 批准号:
    10227655
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2009-10-01 至 2021-09-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The most common form of prostate cancer, adenocarcinoma, is a major healthcare problem facing Veterans. Prostate cancer is a hormonally driven disease in that it is primarily dependent on androgens for survival and propagation. Androgens provide such survival signals by interacting with androgen receptors (AR) within the prostate cancer cells. Since the testes are the primary source of androgenic steroids, the standard approach to treating advanced prostate cancer is to minimize gonadal production of androgens so as to disrupt androgen/AR signaling. Thus, androgen deprivation therapy (ADT) is the mainstay of treating metastatic disease, and in conjunction with radiation, is also an integral part of treating locally advanced/high risk prostate cancer. Although initially effective, ADT is not curative, and the majority of patients with advanced prostate cancer progress on ADT within a couple of years. Patients who fail ADT are deemed to have castration resistant prostate cancer (CRPC). Such patients may, at least initially, respond to further manipulation of the androgen/AR axis since this signaling pathway is often restored in ADT-failing patients. Hence, considerable efforts have been made to further target this pathway by developing newer generation of androgen biosynthesis and AR inhibitors. This strategy has proven to be beneficial, but again for a limited period of time. The other major treatment for advanced PC is docetaxel- based chemotherapy, which is generally used in men with progressive CRPC. Remarkably, to date, no other agent added to docetaxel has shown to provide better outcomes than single agent docetaxel, which again provides disease control for a limited period of time. Given these challenges, our goal is to use well-defined cell culture models of prostate cancer that encompass a range of disease states to study and interrogate certain ‘nodes’ that integrate specific components of the prostate cancer metabolome. We will target key mediators that regulate and interact with proliferative/anabolic and anti-proliferative/catabolic signals in prostate cancer cells. More specifically, we will study and define interactions between the proliferative erbB-PI3K-Akt-mediated anabolic and the anti-proliferative AMPK- mediated catabolic pathways in AR-expressing and non-AR-expressing prostate cancer cells. For these studies, we will utilize agents that are already in clinical use or in active clinical development, which will facilitate the translation of this work to the clinic if the pre-clinical studies are successful. In other studies, knock down via siRNA or shRNA of some of these key regulatory mediators will provide additional mechanistic insights into the interacting and feedback signals of the prostate cancer metabolome in treatment-sensitive and treatment-resistant prostate cancer cells. We will determine the effects of specific treatments or treatment combinations on the sensitive and resistant prostate cancer cells via metrics that assess drug-drug interactions (synergistic, additive, antagonistic), cell proliferation/growth inhibition, cell cycling and/or cell apoptosis. We will extend some of the studies to SCID-mouse based xenografts to help further define anti-tumor activity and potential treatment-related toxicities in the vivo setting. We believe these combinations of studies, taken together, will have direct clinical relevance, and may help in the development of multi-modal treatments for prostate cancer.
前列腺癌最常见的形式是腺癌,是退伍军人面临的主要医疗保健问题。 前列腺癌是一种激素驱动的疾病,因为它主要依赖于雄激素的生存和生存 雄激素通过与雄激素受体(AR)相互作用来提供这种生存信号。 由于测试是雄激素类固醇的主要来源,因此标准方法是检测前列腺癌细胞。 治疗晚期前列腺癌的方法是尽量减少性腺产生雄激素,从而破坏 因此,雄激素剥夺疗法(ADT)是治疗转移性肿瘤的主要手段。 疾病以及与放射结合,也是治疗局部晚期/高风险前列腺的一个组成部分 尽管 ADT 最初有效,但并不能治愈癌症,而且大多数患者患有晚期前列腺癌。 ADT 的癌症在几年内取得进展。 ADT 失败的患者被视为患有去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)。 至少在最初,对雄激素/AR轴的进一步操纵做出反应,因为该信号通路通常是 因此,人们付出了巨大的努力来进一步针对这一途径。 开发新一代雄激素生物合成和 AR 抑制剂这一策略已被证明是有效的。 治疗晚期 PC 的另一种主要治疗方法是多西他赛。 值得注意的是,迄今为止,还没有其他化疗方案用于患有进展性 CRPC 的男性。 添加到多西他赛的药物已显示比单一药物多西他赛提供更好的结果,这再次 在有限的时间内提供疾病控制。 考虑到这些挑战,我们的目标是使用明确的前列腺癌细胞培养模型,其中包括 一系列疾病状态来研究和询问某些整合了特定组成部分的“节点” 我们将针对调节增殖/合成代谢并与之相互作用的关键介质。 更具体地说,我们将研究和定义前列腺癌细胞中的抗增殖/分解代谢信号。 增殖性 erbB-PI3K-Akt 介导的合成代谢与抗增殖性 AMPK 之间的相互作用 AR 表达和非 AR 表达前列腺癌细胞中介导的分解代谢途径。 研究中,我们将利用已经在临床使用或处于积极临床开发中的药物,这将 如果临床前研究成功,则有助于将这项工作转化为临床。 通过 siRNA 或 shRNA 下调其中一些关键调节介质将提供额外的机制 深入了解治疗敏感和治疗中前列腺癌代谢组的相互作用和反馈信号 我们将确定特定治疗或治疗的效果。 通过评估药物相互作用的指标对敏感和耐药前列腺癌细胞进行组合 (协同、相加、拮抗)、细胞增殖/生长抑制、细胞周期和/或细胞凋亡。 将一些研究扩展到基于 SCID 小鼠的异种移植物,以帮助进一步确定抗肿瘤活性和 我们相信这些研究的组合在体内可能存在与治疗相关的毒性。 在一起,将具有直接的临床意义,并可能有助于开发多模式治疗 前列腺癌。

项目成果

期刊论文数量(27)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Histone demethylase JMJD1A promotes alternative splicing of AR variant 7 (AR-V7) in prostate cancer cells.
组蛋白去甲基化酶 JMJD1A 促进前列腺癌细胞中 AR 变体 7 (AR-V7) 的选择性剪接。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2018-05-15
  • 期刊:
  • 影响因子:
    11.1
  • 作者:
    Fan, Lingling;Zhang, Fengbo;Xu, Songhui;Cui, Xiaolu;Hussain, Arif;Fazli, Ladan;Gleave, Martin;Dong, Xuesen;Qi, Jianfei
  • 通讯作者:
    Qi, Jianfei
Economic Value of Pharmacogenetic Testing for Cancer Drugs with Clinically Relevant Drug-Gene Associations: A Systematic Literature Review.
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2019-02
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Faruque, Fahim;Noh, Heejung;Hussain, Arif;Neuberger, Edward;Onukwugha, Eberechukwu
  • 通讯作者:
    Onukwugha, Eberechukwu
The evolution and understanding of skeletal complication endpoints in clinical trials of tumors with metastasis to the bone.
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2019-07
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Hussain, A;Lee, R J;Graff, J N;Halabi, S
  • 通讯作者:
    Halabi, S
Metabolic targets for potential prostate cancer therapeutics.
潜在前列腺癌治疗的代谢目标。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2016-05
  • 期刊:
  • 影响因子:
    3.4
  • 作者:
    Twum;Fu, De;Passaniti, Antonino;Hussain, Arif;Siddiqui, M Minhaj
  • 通讯作者:
    Siddiqui, M Minhaj
The evolving genomic landscape in urothelial cancer.
尿路上皮癌不断变化的基因组景观。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2018-05
  • 期刊:
  • 影响因子:
    3.4
  • 作者:
    Kujtan, Lara;Hussain, Arif;Subramanian, Janakiraman;Masood, Ashiq
  • 通讯作者:
    Masood, Ashiq
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知道了