DIABETES AND SIGNAL TRANSDUCTION ABNORMALITIES

糖尿病和信号传导异常

基本信息

  • 批准号:
    2148825
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 13.88万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1995
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1995-09-01 至 1999-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The overall hypothesis behind this proposal is that diabetic complications in renal cells are due to specific malfunctions in signal transduction mechanisms induced by hyperglycemia and abnormal glucose metabolism. Prolonged hyperglycemia has two major consequences in affected tissues. One is that there is an elevated level of diacylglycerol by de novo synthesis from glucose, while the second is an accumulation of advanced glycation end products (AGEs). These changes cause abnormal activation of protein kinase C and an expansion of the extracellular matrix. The effects of high glucose and AGE products on signaling pathways activated in response to mitogenic and non-mitogenic agonists will be correlated with functional changes in glomerular endothelial and mesangial cells in solo or co-culture conditions. Powerful new techniques involving microinjection of reagents and digital Ca2+ image analysis will be applied to study the changes in cell signaling at the single cell level. Effects of two classes of hormones, those that interact with receptors coupled to G-proteins and those that contain or recruit tyrosine kinases, will be investigated by using intracellular free Ca2+, PLA2 activity, DNA synthesis and secretion of type IV collagen as functional parameters. Steps in receptor-activated signal transduction pathways will be probed by microinjection or use of fluorescent indicators, caged compounds, antibodies and specific inhibitors. The following specific aims will be addressed, l) the specificity of receptor-G-protein coupling will be determined in glomerular endothelial and mesangial cells, 2) the mechanism and regulation of hormone-induced Ca2+ oscillations will be investigated in endothelial and mesangial cells, 3) the effects of high glucose and AGE products will be measured on agonist-induced Ca2+ mobilization, DNA synthesis, phospholipase A2 activity and secretion of type IV collagen, and 4) effects of high glucose and AGE products on cell-cell signaling mechanisms will be assessed in co-cultures of endothelial and mesangial cells An important goal of the present work will be to define the interplay of autocrine and paracrine factors between endothelial and mesangial cells under conditions simulating the diabetic state. This information will be critical for the development of future pharmacological approaches for the prevention and treatment of diabetic nephropathy.
该提案背后的总体假设是糖尿病并发症 肾细胞中的异常是由于信号转导的特定故障造成的 高血糖和糖代谢异常引起的机制。 长期高血糖对受影响的组织有两个主要后果。 一是二酰甘油水平从头开始升高 葡萄糖合成,第二个是高级积累 糖化终产物(AGE)。 这些变化会导致异常激活 蛋白激酶 C 和细胞外基质的扩张。 这 高糖和AGE产物对信号通路激活的影响 对促有丝分裂激动剂和非促有丝分裂激动剂的反应将是相关的 肾小球内皮细胞和系膜细胞的功能改变 单独或共培养条件。 强大的新技术涉及 将应用试剂显微注射和数字Ca2+图像分析 研究单细胞水平上细胞信号传导的变化。 效果 两类激素,与受体相互作用的激素 G 蛋白和那些含有或招募酪氨酸激酶的蛋白将被 通过使用细胞内游离 Ca2+、PLA2 活性、DNA 进行研究 IV 型胶原蛋白的合成和分泌作为功能参数。 将通过以下方式探测受体激活信号转导途径中的步骤 显微注射或使用荧光指示剂、笼状化合物、 抗体和特异性抑制剂。 将实现以下具体目标 解决,l) 受体-G-蛋白偶联的特异性将是 在肾小球内皮细胞和系膜细胞中确定,2) 机制 将研究激素诱导的 Ca2+ 振荡的调节 在内皮细胞和系膜细胞中,3)高葡萄糖和 AGE 的影响 产品将根据激动剂诱导的 Ca2+ 动员、DNA 进行测量 IV 型胶原蛋白的合成、磷脂酶 A2 活性和分泌, 4) 高葡萄糖和 AGE 产物对细胞间信号传导的影响 将在内皮细胞和系膜细胞的共培养中评估机制 当前工作的一个重要目标是定义细胞 内皮和旁分泌因子之间的相互作用 模拟糖尿病状态条件下的系膜细胞。 这 信息对于未来药理学的发展至关重要 糖尿病肾病的预防和治疗方法。

项目成果

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