INSULIN RECEPTOR SIGNALING
胰岛素受体信号传导
基本信息
- 批准号:2144083
- 负责人:
- 金额:$ 16.94万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:1991
- 资助国家:美国
- 起止时间:1991-06-01 至 1996-05-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:3T3 cells DNA replication active sites adenosine triphosphate animal tissue antireceptor antibody diabetes mellitus epitope mapping fusion gene glucose transport glycogenesis glycogenolysis growth factor receptors hormone regulation /control mechanism human genetic material tag insulin insulin receptor intracellular transport laboratory mouse membrane proteins phosphorylation protein kinase protein structure function protein tyrosine kinase receptor binding receptor coupling ribosomal proteins site directed mutagenesis tissue /cell culture transfection
项目摘要
The insulin receptor is a alpha2beta2 tetrameric protein having an
extracellular alpha subunit with an insulin binding domain and a
transmembrane beta subunit with an intracellular tyrosine kinase domain.
We propose to study these functional domains of the insulin receptor, and
potential mechanisms of insulin receptor transmembrane signalling. We will
investigate: 1) the location of the insulin binding site in the alpha
subunit; 2) the role of tyrosine kinase activity in the beta subunit; and
3) post receptor signalling mechanisms via serine kinase activation. First
we will continue our studies of the insulin binding site in the high
cysteine domain of the receptor alpha subunit. By employing "site
specific" mutagenesis and a panel of insulin analogs we will test our
recent hypotheses that sequence 240-250 is an insulin binding site. Next
we will "domain swap" regions of the insulin receptor alpha subunit with
analogous regions of the IGF-I receptor alpha subunit. Also we will map
monoclonal antibody binding sites on the alpha subunit. Second we will
investigate which effects of insulin require tyrosine kinase activation by
studying insulin receptor beta subunit mutants. We have preliminary data
in rat HTC cells that a triple tyrosine autophosphorylation mutant
(tyrosines 1158, 1162, 1163) does not undergo receptor autophosphorylation
and has no detectable tyrosine kinase activity, but signals regulation of
amino acid transport. We plan to express this mutant in mouse 3T3 cells
where we can measure a spectrum of biological functions. We will also
study the effects of insulin and ATP on receptor beta subunit conformation
under conditions where receptor kinase is not activated. We will also
continue our studies with insulin receptor monoclonal antibodies that are
either insulin agonists or antagonists. Fab fragments will be prepared to
test the hypothesis that bivalency and receptor aggregation are important
for antibody (and perhaps insulin) action. Third we will investigate
intermediate serine/threonine kinase(s) involved in insulin action. As a
model we will investigate the kinase cascade leading to the phosphorylation
of ribosome protein S6. Intermediate kinases to be investigated include:
insulin receptor associated serine kinase (IRSK), multifunctional protein
kinase (Fa), and microtubule associated protein kinase (MAP kinase). These
studies should provide important information therefore as to the various
mechanisms leading to insulin action.
胰岛素受体是具有具有的α2Beta2四聚体蛋白
具有胰岛素结合结构域的细胞外α亚基和A
具有细胞内酪氨酸激酶结构域的跨膜β亚基。
我们建议研究胰岛素受体的这些功能域,以及
胰岛素受体跨膜信号传导的潜在机制。 我们将
调查:1)胰岛素结合位点在α中的位置
亚基; 2)酪氨酸激酶活性在β亚基中的作用;和
3)通过丝氨酸激酶激活的后受体信号传导机制。 第一的
我们将继续研究高胰岛素结合位点
受体α亚基的半胱氨酸结构域。 通过使用“网站”
具体的“诱变和一组胰岛素类似物,我们将测试我们的
最近的假设是序列240-250是胰岛素结合位点。 下一个
我们将与胰岛素受体α亚基的“域交换”区域
IGF-I受体α亚基的类似区域。 我们也将映射
α亚基上的单克隆抗体结合位点。 第二我们会
研究胰岛素的哪些作用需要通过
研究胰岛素受体β亚基突变体。 我们有初步数据
在大鼠HTC细胞中,三酪氨酸自磷酸化突变体
(酪氨酸1158,1162,1163)不接受受体自磷酸化
并且没有可检测到的酪氨酸激酶活性,但信号的调节
氨基酸转运。 我们计划在小鼠3T3细胞中表达该突变体
我们可以在其中测量一系列生物学功能。 我们也会
研究胰岛素和ATP对受体β亚基构象的影响
在未激活受体激酶的条件下。 我们也会
继续我们的研究使用胰岛素受体单克隆抗体
胰岛素激动剂或拮抗剂。 Fab碎片将准备好
检验以下假设,即双价性和受体聚集很重要
用于抗体(也许是胰岛素)作用。 第三我们将调查
中间丝氨酸/苏氨酸激酶(S)参与胰岛素作用。 作为
模型我们将研究导致磷酸化的激酶级联反应
核糖体蛋白S6。 待研究的中间激酶包括:
胰岛素受体相关丝氨酸激酶(IRSK),多功能蛋白
激酶(FA)和微管相关蛋白激酶(MAP激酶)。 这些
研究应提供重要信息,因此
导致胰岛素作用的机制。
项目成果
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