ROLE OF MSX GENE EXPRESSION IN CRANIOFACIAL DEVELOPMENT
MSX 基因表达在颅面发育中的作用
基本信息
- 批准号:3732680
- 负责人:
- 金额:--
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:
- 资助国家:美国
- 起止时间:至
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
The process of human development is controlled by programs of regulated
gene expression within the embryo. Birth defects are a major cause of
morbidity and mortality in the pediatric population and thus represent
a significant public health problem. Malformation syndromes result from
gastric or environmental factors that disrupt developmentally-regulated
programs of gene expression. Transcription factors are mediators of the
genetic programs that define embryogenesis. Homeobox genes encode
transcription factors containing a 60 amino acid domain that is capable
of binding to DNA and these genes play essential roles in development.
Msx-1 nd Msx-2 are homeodomain proteins that are expressed in developing
cardiac, limb, and craniofacial structures during mammalian
embryogenesis, especially at sites of important epithelio-mesenchymal
inductive tissue interactions. Craniosynostosis, Boston type is a
malformation syndrome with autosomal dominant inheritance that affects
limb and craniofacial development. A mutation in the human MSX2 gene has
been demonstrated in patients with this disorder that results in a
substitution of histidine for an evolutionarily-conserved prokine residue
at position 7 of the homeodomain.
The long-term goal of the proposed research is to determine the role that
MSX-1 and MSX-2 homeodomain proteins play in normal craniofacial
development and the mechanisms by which mutations in the genes encoding
these proteins may result in human craniofacial malformation syndromes.
The specific aims of this project are (i) to establish the pathogenesis
of craniosynostosis, Boston type by molecular biologic and embryologic
analyses of mutant and wild-type Msx-2 protein expression in vitro within
tissue culture cells and in vivo murine development;l and (ii) to
determine whether disruption of normal Msx-1 expression during murine
development also results in a craniofacial malformation syndrome. These
studies will further our understanding of the role of Msx proteins in
craniofacial development, provide model systems for the study of
craniofacial malformations, and establish a crucial link between the
function of Msx proteins as putative transcriptional regulatory factors
and their role in directing craniofacial development during human
embryogenesis.
人类发展的过程是由受管制的程序控制的
胚胎内的基因表达。 出生缺陷是导致出生缺陷的主要原因
儿科人群的发病率和死亡率因此代表
一个重大的公共卫生问题。 畸形综合症是由
破坏发育调节的胃或环境因素
基因表达程序。转录因子是介导
定义胚胎发生的遗传程序。 同源盒基因编码
含有 60 个氨基酸结构域的转录因子
与 DNA 的结合以及这些基因在发育中发挥着重要作用。
Msx-1 和 Msx-2 是在发育中表达的同源域蛋白
哺乳动物的心脏、四肢和颅面结构
胚胎发生,特别是在重要的上皮间质部位
感应组织相互作用。 波士顿型颅缝早闭是一种
具有常染色体显性遗传的畸形综合征,影响
四肢和颅面发育。 人类 MSX2 基因发生突变
已在患有这种疾病的患者身上得到证实,导致
用组氨酸取代进化上保守的原激酶残基
在同源结构域的位置7。
拟议研究的长期目标是确定以下角色:
MSX-1 和 MSX-2 同源域蛋白在正常颅面部发挥作用
发育以及编码基因突变的机制
这些蛋白质可能导致人类颅面畸形综合症。
该项目的具体目标是 (i) 确定发病机制
波士顿型颅缝早闭的分子生物学和胚胎学
突变型和野生型 Msx-2 蛋白体外表达分析
组织培养细胞和体内小鼠发育;l和(ii)
确定小鼠期间正常 Msx-1 表达是否受到破坏
发育还会导致颅面畸形综合征。 这些
研究将进一步加深我们对 Msx 蛋白在
颅面发育,为研究提供模型系统
颅面畸形,并在颅面畸形之间建立重要联系
Msx 蛋白作为假定转录调节因子的功能
及其在人类颅面发育中的作用
胚胎发生。
项目成果
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