脊椎動物の生殖機能中枢制御を司る新たな神経回路の解明

阐明控制脊椎动物中枢生殖功能的新神经回路

基本信息

批准号：
13J10475
负责人：
善方文太郎
金额：
$ 1.54万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

脊椎動物の生殖制御機構において、生殖腺からの性ステロイド（主にエストロジェン）の受容から視床下部生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH1)産生ニューロン制御までを繋ぐ神経回路の解明を目的に研究を進めた。申請者が系統樹立した遺伝子改変メダカ、エストロジェン受容体(ER)aをEGFP標識し、ERa発現ニューロンを細胞体から神経軸索まで可視化したメダカを用いた。（１）脳内には複数のERαニューロン群が存在するが、神経軸索投射解析の結果、GnRH1ニューロンに対する視索前野ERαニューロンの直接的な軸索投射を発見した。これにより、GnRH1ニューロンにエストロジェン濃度を伝達する神経回路の解明に大きく近づく成果が得られた。（２）次に、申請者は視索前野ERαニューロンが産生する神経伝達物質の解析を行った。上述の遺伝子改変メダカを用い、EGFP蛍光を標的に視索前野ERαニューロンを回収、次世代シーケンサーによりこれらが発現する遺伝子を網羅的に解析した結果、視索前野ERαニューロンは多くが神経ペプチドよりグルタミン酸を、一部がガンマアミノ酪酸（GABA）を主に産生することが明らかとなった。グルタミン酸、GABAは哺乳類でGnRH1ニューロンの電気的活動を制御する事が示唆されており、本研究の成果はそこにエストロジェンの直接的関与を加え、GnRH1ニューロンにたいするグルタミン酸、GABAの作用にさらなる意義づけを成した。目的としていた神経回路を形態学的に明確に示すことに成功し、エストロジェンが視索前野ERαニューロンに受容され、その濃度に応じてグルタミン酸、GABAが放出され、GnRH1ニューロンが制御されるというモデルが提唱された。これは哺乳類から魚類まで広く保存されたGnRH1制御機構である可能性も考えられ、脊椎動物全般を通した生殖機能制御機構の理解に繋がる重要な成果を挙げられた。

在脊椎动物的生殖控制机制中，我们进行了研究，旨在阐明从性腺接收性类固醇（主要是雌激素）与控制下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH1）产生神经元之间的神经回路。我们使用了一种转基因青鳉鱼，申请人已经建立了一种 EGFP 标记的雌激素受体 (ER)a 品系，并可视化了从细胞体到神经轴突的表达 ERa 的神经元。 (1)大脑中存在多个ERα神经元群，通过轴突投影分析，我们发现视前区ERα神经元对GnRH1神经元有直接的轴突投影。这使我们更接近于阐明将雌激素浓度传递给 GnRH1 神经元的神经回路。 (2)接下来，申请人对视前区ERα神经元产生的神经递质进行了分析。使用上述转基因青鳉，以EGFP荧光为靶标收集视前区ERα神经元，并使用下一代测序仪对这些神经元表达的基因进行综合分析，结果表明其中一些神经元主要产生γ。 -氨基丁酸（GABA）。谷氨酸和 GABA 被认为可以控制哺乳动物中 GnRH1 神经元的电活动，这项研究的结果增加了雌激素对此的直接参与，并进一步增加了谷氨酸和 GABA 对 GnRH1 神经元的影响的重要性。我们成功地在形态上清晰地展示了所需的神经回路，并创建了一个模型，其中雌激素被视前区 ERα 神经元接收，并根据浓度释放谷氨酸和 GABA，并提出控制 GnRH1 神经元。人们认为，这可能是从哺乳动物到鱼类广泛保守的 GnRH1 控制机制，这是一个重要的结果，将有助于理解整个脊椎动物的生殖功能控制机制。