A study for therapeutic approach of dopaminergic neurodegeneration through ferroptosis

铁死亡治疗多巴胺能神经退行性变的研究

• 批准号: 22K11848
• 负责人: 笹島 仁
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Asahikawa Medical College
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K11848/
• 关键词: 神経変性; フェロトーシス; ドパミン; ミトコンドリアストレス; 鉄代謝; 活性酸素; モノアミン

従来研究から孤発性パーキンソン病をはじめとする脳内ドパミン神経変性には、ミトコンドリア異常やドパミン代謝が関与することが示唆されているが、詳細な細胞内分子メカニズムには不明な点が多く残されている。ミトコンドリア品質管理にかかわる分子の異常や、ミトコンドリア呼吸機能の異常は、モデル動物においてもドパミン神経変性を加速することが知られている。一方、ドパミンはその正常な代謝過程においても活性酸素や神経毒性分子を生ずることから、ドパミン神経変性を加速する因子と考えられている。しかし、ミトコンドリア機能とドパミン代謝との、神経変性に係る接点はいまだ不明である。本研究では、毒性閾値ぎりぎりのミトコンドリア呼吸鎖複合体阻害剤によるドパミン特異的細胞死は、ドパミン合成阻害剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、鉄キレート剤、オートファジー阻害剤によって抑制しうるという従前研究から、ドパミン神経変性における細胞内鉄イオンの関与を検討する。

先前的研究表明，线粒体异常和多巴胺代谢与大脑中的多巴胺神经变性有关，包括散发性帕金森病，但详细的细胞内分子机制的许多方面仍不清楚。已知与线粒体质量控制相关的分子异常和线粒体呼吸功能异常甚至在模型动物中也会加速多巴胺能神经变性。另一方面，由于多巴胺即使在其正常代谢过程中也会产生活性氧和神经毒性分子，因此它被认为是加速多巴胺神经变性的因素。然而，神经退行性疾病中线粒体功能与多巴胺代谢之间的联系仍不清楚。在这项研究中，我们证明了线粒体呼吸链复合物抑制剂在毒性阈值边缘引起的多巴胺特异性细胞死亡可以被多巴胺合成抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、铁螯合剂和自噬抑制剂抑制，以检查其参与情况。多巴胺能神经变性中细胞内铁离子的影响。

项目成果

Intrinsic ion channels regulating information transfer in mouse olfactory sensory neurons.

调节小鼠嗅觉感觉神经元信息传递的内在离子通道。

• 发表时间: 2022
• 作者: 野口智弘; 笹島仁; 宮園貞治; 髙橋未来; 千葉龍介; 高草木薫
• 通讯作者: 高草木薫