Strategic creation of polymer-lipid hybrid nanoparticles for tissue-selective nucleic acid delivery

战略性创建用于组织选择性核酸递送的聚合物-脂质杂化纳米颗粒

基本信息

  • 批准号:
    22K19907
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 4.16万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2022-06-30 至 2024-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

本研究では、構造的・物理化学的に多様なアミノ化ポリエステルを精密合成し、それをベースとした高分子-脂質ハイブリッドナノ粒子のスクリーニングを通じて各主要臓器へ選択的に核酸送達可能なキャリア創出を目的としている。今年度は主に下記を行った。①アミノアルコール誘導体を開始剤とした各種7員環ラクトンの開環重合によってアミノポリエステルライブラリの構築を行った。アミノアルコール開始剤には水酸基と3級アミノ基を分子内に複数含有する化合物を用いた。7員環ラクトンには、ε-カプロラクトン骨格に対して様々な位置に炭素数の異なる側鎖を導入した化合物を採用した。開始剤、モノマーならびに重合度の3つを変数として、様々な組み合わせのアミノ化ポリエステルの合成を試み、合計で100種類以上からなるライブラリを構築することに成功した。続いて、得られた各種アミノ化ポリエステルをヘルパー脂質およびmRNAと混合することでmRNA内包ナノ粒子を調製した。これらをマウスによるin vivo評価を行ったところ、多くのナノ粒子は肝臓での遺伝子発現は確認されず、脾臓または肺での遺伝子発現が確認された。デリバリー性能とポリマー分子構造に明確な相関関係は見られなかったが、開始剤とモノマーの構造はともに臓器特異性と発現効率に影響し、重合度はあまり影響を与えない傾向が確認された。②より簡便にアミノポリエステルライブラリを構築する合成系の確立を目指し、グリシジルアミンと環状酸無水物の開環交互共重合を検討した。本重合系に適した触媒をスクリーニングしたところ、有機強塩基が有効であることを見出した。また、適切な重合条件を見出すことができ、アミノポリエステルの新規ライブラリ構築手法としての可能性が示された。
在这项研究中,我们将精确合成结构和物理化学上多样化的胺化聚酯,并基于它们筛选聚合物-脂质杂化纳米颗粒,以创建能够选择性地将核酸递送至各个主要器官的载体。今年,我们主要做了以下工作。 ① 以氨基醇衍生物为引发剂,通过各种七元环内酯的开环聚合构建氨基聚酯库。使用分子中含有多个羟基和叔氨基的化合物作为氨基醇引发剂。对于七元环内酯,我们采用了在ε-己内酯骨架的不同位置引入具有不同碳原子数的侧链的化合物。我们尝试使用引发剂、单体和聚合度三个变量来合成胺化聚酯的各种组合,并成功构建了总共包含 100 多种类型的库。接下来,通过将获得的各种胺化聚酯与辅助脂质和mRNA混合来制备含有mRNA的纳米颗粒。当在小鼠体内进行评估时,许多纳米粒子在肝脏中的基因表达并未得到证实,但在脾脏或肺中却证实了基因表达。尽管没有观察到递送性能和聚合物分子结构之间存在明显的相关性,但已证实引发剂和单体的结构都会影响器官特异性和表达效率,并且聚合度往往影响不大。 ②为了建立一个更容易构建氨基聚酯库的合成体系,我们研究了缩水甘油胺和环状酸酐的开环交替共聚。当我们筛选适合该聚合体系的催化剂时,我们发现强有机碱是有效的。此外,我们能够找到合适的聚合条件,并证明了该方法作为氨基聚酯新文库构建方法的可能性。

项目成果

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专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
ポリ(ε-カプロラクトン) 誘導体を構成成分とする mRNA 搭載脂質ナノ粒子の in vivo デリバリー
由聚(ε-己内酯)衍生物组成的装载mRNA的脂质纳米粒子的体内递送
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    水上湧太;Mahmoud M. Abd Elwakil;佐藤悠介;磯野拓也;山本拓矢;田島健次;原島秀吉;佐藤敏文
  • 通讯作者:
    佐藤敏文
アミノ化ポリ(ε-カプロラクトン)誘導体をベースとした脂質ナノ粒子による肺・脾臓選択的 mRNA デリバリー
使用基于胺化聚(ε-己内酯)衍生物的脂质纳米颗粒进行肺/脾选择性 mRNA 递送
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    水上湧太;Mahmoud M. Abd Elwakil;佐藤悠介;磯野拓也;山本拓矢;田島健次;原島秀吉;佐藤敏文
  • 通讯作者:
    佐藤敏文
種々の側鎖構造を有するアミノ化ポリ(ε-カプロラクトン) 誘導体の合成と核酸デリバリー材料への応用
多种侧链结构的胺化聚(ε-己内酯)衍生物的合成及其在核酸递送材料中的应用
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    水上湧太;Mahmoud M. Abd Elwakil;佐藤悠介;磯野拓也;山本拓矢;田島健次;原島秀吉;佐藤敏文
  • 通讯作者:
    佐藤敏文
Synthesis of hyperbranched polyesters via the ring-opening alternating copolymerisation of epoxides with a cyclic anhydride having a carboxyl group
环氧化物与具有羧基的环状酸酐开环交替共聚合成超支化聚酯
  • DOI:
    10.1039/d2py00571a
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.6
  • 作者:
    Suzuki Ryota;Xia Xiaochao;Gao Tianle;Yamamoto Takuya;Tajima Kenji;Isono Takuya;Satoh Toshifumi
  • 通讯作者:
    Satoh Toshifumi
側鎖の構造や置換位置の異なるポリ(ε-カプロラクトン) 誘導体の合成と核酸デリバリー材料への応用
不同侧链结构和取代位置的聚(ε-己内酯)衍生物的合成及其在核酸递送材料中的应用
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    水上湧太;Mahmoud M. Abd Elwakil;佐藤悠介;磯野拓也;山本拓矢;田島健次;原島秀吉;佐藤敏文
  • 通讯作者:
    佐藤敏文
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    佐藤 敏文
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    2013
  • 期刊:
  • 影响因子:
    5.5
  • 作者:
    磯野 拓也;鴨志田 健介;佐藤 悠介;高岡 寿充;佐藤 信一郎;佐藤 敏文;覚知 豊次
  • 通讯作者:
    覚知 豊次

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