The study on the relationship between regulated cell death and prion diseases

调节性细胞死亡与朊病毒病关系的研究

基本信息

批准号：
22KJ0128
负责人：
星加恭
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0128/
关键词：
プリオン病神経細胞死 ATF3

项目摘要

プリオンに感染した動物の中枢神経において顕著な神経細胞の脱落が観察されるが、その機序は不明な点が多い。アルツハイマー病やパーキンソン病などの難治性中枢神経疾患における神経細胞死のメカニズムは十分に判っておらず、プリオン病における神経細胞死・神経病態機序の解明は、他の神経変性疾患の病態理解の一助となることが期待される。プリオン病で引き起こされる神経細胞死の分子機構を明らかにすることを目的として研究を行った。プリオン感染マウスの小脳顆粒細胞層では、TUNEL染色陽性、活性化型カスパーゼ3陽性の典型的なアポトーシスが観察された。一方プリオン感染マウスの視床背外側核では病態の進行に伴い神経細胞の顕著な脱落が認められるものの、この領域の神経細胞はTUNEL染色陰性であり、活性化型カスパーゼ３も検出されなかったことから、アポトーシスは生じていないと考えられた。神経細胞における脂質の過酸化の副産物4-hydroxynonenal（4-HNE）の蓄積の増加、および、グルタチオンペルオキシダーゼ（GPx4）の減少が認められたことから、視床背外側核の神経細胞では、Regulated Cell Deathのうち、過酸化脂質の蓄積によって引き起こされる、フェロトーシスが関与することが示唆された。さらに、視床背外側核では病態の進行に伴い、ストレス誘導性転写調節因子ATF3が神経細胞で発現が誘導されるが、ATF3を発現する神経細胞はグルタチオン分解酵素Chac1のmRNAを発現していることを見出した。視床の神経細胞で発現が誘導される転写調節因子ATF3はプリオン病の病態において、抗酸化作用を持つグルタチオンを分解することで神経細胞に生じる酸化ストレスを亢進し、神経障害的に機能することが示唆された。

在感染朊病毒的动物的中枢神经系统中观察到显着的神经元损失，但其背后的机制很大程度上未知。阿尔茨海默病和帕金森病等难治性中枢神经系统疾病的神经细胞死亡机制尚未完全了解，阐明朊病毒疾病中的神经细胞死亡和神经病理机制将有助于我们了解其他神经退行性疾病的病理学。这会有帮助。本研究的目的是阐明朊病毒疾病引起神经细胞死亡的分子机制。在感染朊病毒的小鼠小脑颗粒细胞层中，观察到典型的细胞凋亡，TUNEL染色阳性，并且激活了caspase 3。另一方面，虽然随着疾病的进展，在感染朊病毒的小鼠的丘脑背外侧核中观察到显着的神经元损失，但该区域的神经元的TUNEL染色呈阴性，并且没有检测到活化的caspase-3，但人们认为，没有发生细胞凋亡。观察到神经元中脂质过氧化副产物 4-羟基壬烯醛 (4-HNE) 积累的增加和谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx4) 的减少，表明在背外侧核的神经元中观察到受调节的细胞死亡。其中，有人认为与脂质过氧化物积累引起的铁死亡有关。此外，在丘脑背外侧核中，随着疾病的进展，应激诱导的转录调节因子 ATF3 在神经元中被诱导表达，并且我发现表达 ATF3 的神经元表达谷胱甘肽降解酶 Chac1 的 mRNA。转录调节因子 ATF3 在丘脑神经元中被诱导表达，已被证明通过降解具有抗氧化作用的谷胱甘肽，并在朊病毒疾病的病理学中促进神经元中的氧化应激，从而以神经病理方式发挥作用。