EBV由来miRNAによる慢性活動性EBウイルス感染症の発症機構解明と治療法開発

利用 EBV 衍生 miRNA 阐明慢性活动性 EBV 感染的发病机制和治疗进展

• 批准号: 22KJ1211
• 负责人: 吉森 真由美
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1211/
• 关键词: 慢性活動性EBウイルス感染症; Epstein-Barr virus; マイクロRNA; miR-BARTs; 次世代シーケンサー; 核酸医薬

EBV陽性T, NK細胞腫瘍である慢性活動性EBウイルス感染症 (CAEBV) は治療抵抗性を示し、病態解明および新規治療法の開発が望まれている。EBVゲノム上にはマイクロRNAであるmiR-BARTsをコードする遺伝子が存在し、腫瘍進展への寄与が示唆される。本課題では、miR-BARTsに着目したCAEBVの発症機序解明および治療法の開発を行う。CAEBV由来細胞株および患者のEBV感染細胞におけるEBV由来マイクロRNAの発現を次世代シーケンサー（NGS）で解析し、miR-BARTsの発現プロファイルをすでに明らかにしていた。40種類あるmiR-BARTsの内、miR-BART7-3pが突出して高発現していた。miR-BART7-3pに対するin situハイブリダイゼーション法により、患者組織におけるmiR-BARTs陽性像を得た。そこで、miR-BART7-3pの機能を明らかにするため、miR-BART7-3p-inhibitor oligoをEBV陽性T, NK細胞株に遺伝子導入し、NGSによって変動遺伝子を抽出することで、その機能を明らかにした。本解析結果について、第64回米国血液学会にて筆頭演者として発表を行った。現在、論文の投稿準備中である。次年度以降は、腫瘍細胞から分泌されたmiR-BARTsが傍腫瘍細胞に及ぼす効果についてさらに検討を進める。miR-BARTsを標的とした新規治療薬開発として、2021年12月に特許出願した「EBV関連疾患を標的とする核酸医薬」（特願2021-211802）について、2022年12月にPCT出願（PCT/JP2022/ 48097）を行った（共同出願）。本技術をさらに改良し、CAEBVモデルマウスを用いて有効性および安全性を評価する。CAEBVの病態解明および治療薬開発を進めてゆく。

慢性活动性 EEB 病毒感染 (CAEBV) 是一种 EBV 阳性 T 和 NK 细胞肿瘤，对治疗具有耐药性，需要阐明其发病机制并开发新的治疗方法。 EBV 基因组包含编码 miR-BART 的基因，这些基因是 microRNA，被认为有助于肿瘤进展。在这个项目中，我们将阐明CAEBV的发病机制，并开发一种以miR-BART为重点的治疗方法。通过使用下一代测序 (NGS) 分析 CAEBV 衍生细胞系和患者 EBV 感染细胞中 EBV 衍生 microRNA 的表达，已经阐明了 miR-BART 的表达谱。在40种miR-BART中，miR-BART7-3p的表达量非常高。通过miR-BART7-3p的原位杂交，我们获得了患者组织中的miR-BARTs阳性图像。因此，为了阐明miR-BART7-3p的功能，我们将miR-BART7-3p抑制剂寡核苷酸引入EBV阳性T和NK细胞系中，并通过NGS提取可变基因来阐明其功能。该分析结果作为主要发言人在美国血液学会第 64 届年会上发表。该论文目前正在准备提交。从明年开始，我们将进一步研究肿瘤细胞分泌的miR-BARTs对肿瘤旁细胞的影响。作为针对 miR-BART 的新治疗药物开发的一部分，于 2021 年 12 月提交了“针对 EBV 相关疾病的核酸药物”的专利申请（专利申请 2021-211802），并提交了 PCT 申请（PCT /JP2022/ 48097）（联合申请）。我们将进一步改进这项技术，并使用CAEBV模型小鼠评估其有效性和安全性。我们将继续阐明CAEBV的病理学并开发治疗药物。

项目成果

EBV関連疾患を標的とする核酸医薬

针对 EBV 相关疾病的核酸药物

• 发表时间: 2022

Plasma interferon-γ concentration: a potential biomarker of disease activity of systemic chronic active Epstein-Barr virus infection

血浆干扰素-γ浓度：系统性慢性活动性 Epstein-Barr 病毒感染疾病活动的潜在生物标志物

• DOI: 10.3389/fviro.2022.999929
• 发表时间: 2022
• 作者: UemuraY; Ohashi A; Yoshimori M; Nishio M; Hirakawa T; Shimizu N; Wada N; Imadome K; Arai A.
• 通讯作者: Arai A.

Phase II Open-Label Study Evaluating JAK1/2 Inhibitor Ruxolitinib in Chronic Active Epstein - Barr Virus Infection

评估 JAK1/2 抑制剂 Ruxolitinib 对慢性活动性 Epstein-Barr 病毒感染的 II 期开放标签研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 上村悠;山本 正英;石村 匡崇;金兼 弘和;澤田 明久;平川 晃弘;今留 謙一;吉森 真由美;清水 則夫;小池 竜司;新井 文子
• 通讯作者: 新井 文子

The Plasma Level of Interleukin-1β Can Be a Biomarker of Angiopathy in Systemic Chronic Active Epstein?Barr Virus Infection

IL-1β 的血浆水平可以作为全身性慢性活动性 Epstein?Barr 病毒感染血管病的生物标志物

• DOI: 10.3389/fmicb.2022.874998
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 5.2
• 作者: Ohashi Ayaka;Uemura Yu;Yoshimori Mayumi;Wada Naomi;Imadome Ken;Yudo Kazuo;Koyama Takatoshi;Shimizu Norio;Nishio Miwako;Arai Ayako
• 通讯作者: Arai Ayako

Expression profile of EBV-derived micro-RNA in systemic chronic active EBV disease.

全身性慢性活动性 EBV 疾病中 EBV 衍生的 micro-RNA 的表达谱。

• 发表时间: 2022
• 作者: Mayumi Yoshimori; Ayaka Ohashi; Kotaro Yoshioka; Takanori Yokota; Norio Shimizu; Miwako Nishio; Ayako Arai
• 通讯作者: Ayako Arai