フェロセンの環回転を利用した新規生体機能性分子の創製

利用二茂铁环旋转创建新型生物功能分子

基本信息

  • 批准号:
    22KJ1209
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.6万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2023-03-08 至 2025-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

回転型と架橋型の二種類のフェロセン含有ビタミンD受容体(VDR)リガンドの結合親和性を評価することで、フェロセンの回転自由度が受容体との相互作用に優位に働くかを検証する。その目的のため、VDRリガンドの重要ファーマコフォアである側鎖とA環をフェロセンで連結した回転型と架橋型のフェロセン含有VDRリガンドを設計した。設計した架橋型フェロセン含有VDRリガンドの創製に必要な鍵中間体であるハロゲン化ansa-フェロセンの合成に成功した。また、A環および側鎖のフラグメント合成も達成しており、それぞれのフラグメントを結合させることで、いくつかの回転型および架橋型VDRリガンドの創製を達成した。もう一つの試みとして、フェロセンの構造多様性を利用することによって受容体の選択性を向上させる新規リガンド設計戦略の提案を行った。これまでに高いアンドロゲン受容体(AR)アンタゴニスト活性を示すフェロセン誘導体の創製を行ってきた。一方で、プロゲステロン受容体(PR)との交差活性が確認されており、医薬品として展開する上で、受容体間の選択性を向上させる必要がある。そこで、フェロセンの構造展開の多様性に着目し、二置換フェロセン誘導体の構造活性相関を行った。その結果、リガンド結合ドメインの相同性が高く交差活性が確認されるARとPRに対して、PR選択性を向上させたリガンドの創製に成功した。ARおよびPRアンタゴニスト活性は、それぞれのリガンド依存性細胞を用いて、その表現型を評価することで、活性の強弱を確認した。また、結合親和性は蛍光リガンドを用いて競合実験を行い、その蛍光偏向を評価することで決定した。
通过评估两种类型的含二茂铁的维生素D受体(VDR)配体(旋转型和交联型)的结合亲和力,我们将验证二茂铁的旋转自由度在与受体的相互作用中是否具有优势。为此,我们设计了旋转桥式含二茂铁VDR配体,其中侧链和A环是VDR配体的重要药效基团,与二茂铁连接。我们成功合成了卤化柄型二茂铁,这是创建设计的交联二茂铁 VDR 配体所必需的关键中间体。我们还实现了 A 环和侧链的片段合成,并通过组合各自的片段,我们实现了多个旋转和桥接 VDR 配体的创建。在另一项尝试中,我们提出了一种新颖的配体设计策略,通过利用二茂铁的结构多样性来提高受体选择性。到目前为止,我们已经创造了具有高雄激素受体(AR)拮抗剂活性的二茂铁衍生物。另一方面,与孕酮受体(PR)的交叉活性已得到证实,为了将其开发为药物,需要提高受体之间的选择性。因此,我们关注二茂铁结构扩展的多样性,并研究了二取代二茂铁衍生物的构效关系。结果,我们成功地创造了一种对 AR 和 PR 具有改进的 PR 选择性的配体,其配体结合域具有高同源性和交叉活性已被证实。 AR和PR拮抗剂活性的强度通过使用每个配体依赖性细胞评估表型来确认。此外,通过使用荧光配体进行竞争实验并评估荧光偏振来确定结合亲和力。

项目成果

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  • 资助金额:
    $ 1.6万
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