金属相互作用天然物の大規模類縁体構築による機能解明と新機能分子創製

通过构建金属相互作用天然产物的大规模类似物来阐明功能并创建新的功能分子

基本信息

批准号：
22KJ1146
负责人：
竹内碧
金额：
$ 1.6万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1146/
关键词：
ペプチド全合成構造決定有機合成化学天然物固相合成

项目摘要

本研究は、金属との相互作用により特異な物理化学的・生物学的機能を示すペプチド系複雑天然物デルフチバクチンの構造機能相関解明と新規抗菌分子創出を目的とする。天然物類縁体群の合成と機能評価を基盤として得られる大規模かつ高精度な機能情報から、類縁体群の構造機能相関を解明し、金属イオンとの相互作用に基づく新規抗菌活性分子の創製を目指す。本天然物の立体化学決定と、大規模類縁体ライブラリー構築に向けて、当該年度はデルフチバクチンの堅牢性に優れた固相合成法を確立した。具体的には以下の4点の進捗を得た。(1)デルフチバクチンの構成要素であり、合成的供給を要する非タンパク質構成アミノ酸について、固相合成に適用するためにFmoc保護アミノ酸として調製した。側鎖の極性官能基を酸で除去可能な保護基で保護した。(2)3つの連続した不斉中心を有する第1残基のγアミノ酸は、不斉アルドール反応を基軸に、基質の立体化学とルイス酸添加の有無を使い分けることで立体選択的に8種類のジアステレオマーを調製した。(3)強塩基を用いて求核置換反応を促進することにより、デルフチバクチンC末端の環状ヒドロキサム酸を効率的に固相に導入する条件を確立した。(4) 固相における無痕跡型Staudingerライゲーションにより、α,β-デヒドロアミノ酸部位を立体選択的かつ高効率的に構築した。以上の確立した条件を用いて、天然物として想定されるジアステレオマーのうち1種類を選択して固相合成を行い、デルフチバクチンの平面構造を構築した。今後これを用いて各ジアステレオマーを網羅合成し、構造決定につなげる。

本研究的目的是阐明delftibactin（一种复杂的基于肽的天然产物，在与金属相互作用时表现出独特的理化和生物功能）的结构-功能关系，并创造新的抗菌分子。利用基于天然产物类似物的合成和功能评估获得的大规模且高度准确的功能信息，我们阐明了类似物的结构-功能关系，并基于与金属离子的相互作用创建新型抗菌活性分子。为了确定这种天然产物的立体化学并构建大规模的类似物库，我们在本财年建立了一种稳健的delftibactin固相合成方法。具体来说，取得了以下四点进展。 (1)将作为delftibactin的成分且需要合成供应的非蛋白氨基酸制备为Fmoc保护的氨基酸，用于固相合成。侧链上的极性官能团用酸可去除的保护基团进行保护。 (2)第一个残基γ-氨基酸具有三个连续的不对称中心，通过选择性地利用底物的立体化学和Lewis酸加成的存在或不存在，可以基于不对称羟醛反应立体选择性地合成8种类型。准备好了。 (3)通过强碱促进亲核取代反应，建立了将delftibactin C末端环状异羟肟酸高效引入固相的条件。 (4)通过固相无痕Staudinger连接，立体选择性地高效构建α,β-脱氢氨基酸位点。利用上述建立的条件，我们选择了一种被认为是天然产物的非对映异构体，并进行固相合成以构建delftibactin的平面结构。今后我们将利用它来综合合成各个非对映异构体并确定其结构。