Cryopyrin/NLRP3 Signaling in Inflammation and Innate Immunity

Cryopyrin/NLRP3 信号在炎症和先天免疫中的作用

基本信息

  • 批准号:
    10536627
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 39万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-12-01 至 2025-11-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

The NLRP3 inflammasome is a critical platform for the activation of caspase-1 and secretion of biologically active IL-1β and IL-18 in response to bacterial toxins, particulate matter and certain endogenous stimuli. Furthermore, aberrant activation of NLRP3 has been linked to the pathogenesis of several acquired inflammatory disorders including gouty arthritis, silicosis, atherosclerosis, diabetes and Alzheimer’s disease. Although much progress has been made about the stimuli and cellular events that activate the NLRP3 inflammasome, a major gap in the field is the identification of molecules that are required for NLRP3 activation and the mechanism of caspase-1 activation in response to NLRP3 activating stimuli. The Nek7 kinase was identified during the last cycle of the grant as a critical factor required for NLRP3 activation in response to a wide array of stimuli in vitro and in vivo. Nek7 was shown to act downstream of K+ efflux to activate NLRP3. However, the mechanism by which K+ efflux activates NLRP3 via Nek7 remains unknown. Furthermore, the molecular events by which NLRP3 activates caspase-1 via the adaptor ASC to induce ASC oligomerization and ASC speck formation are poorly understood. In this renewal application, we propose studies in three specific Aims to (i) determine how K+ efflux activates the NLRP3 inflammasome through the kinase Nek7 using biochemical and in vivo approaches; (ii) identify factors that regulate the phosphorylation of Nek7 to mediate the activation of NLRP3 and (iii) further characterize the role of actin-based motor proteins in the mechanism of ASC-mediated inflammasome activation. Understanding how NLRP3 is activated is expected to provide critical insight into the role of the inflammasomes in different biological systems which will aid the development of new therapeutic approaches to prevent and/or treat inflammasome-associated diseases.
NLRP3炎性体是激活caspase-1和生物学分泌的关键平台 活性IL-1β和IL-18对细菌毒素的响应,特定物质和某些内源性刺激。 此外,NLRP3的异常激活与几种获得的发病机理有关 炎症性疾病,包括痛风关节炎,硅,动脉粥样硬化,糖尿病和阿尔茨海默氏症 疾病。尽管已经对激活刺激和细胞事件取得了很多进展 NLRP3炎性体,该领域的主要差距是鉴定分子所需的分子 NLRP3激活和caspase-1激活的机理,响应NLRP3激活刺激。这 在赠款的最后一个周期中确定了NEK7激酶是NLRP3所需的关键因素 在体外和体内响应广泛的刺激而激活。 NEK7被证明在下游 K+外排激活NLRP3。但是,K+外排通过NEK7激活NLRP3的机制 仍然未知。此外,NLRP3通过适配器激活caspase-1的分子事件 ASC诱导ASC低聚和ASC规格形成的理解很少。在此续约中 应用,我们提出了三个特定目的的研究,以(i)确定K+外排如何激活NLRP3 使用生化和体内方法通过激酶NEK7通过激酶NEK7进行炎症; (ii)确定因素 调节NEK7的磷酸化以介导NLRP3的激活和(iii)进一步表征 基于肌动蛋白的运动蛋白在ASC介导的炎性体激活机理中的作用。 预期了解NLRP3是如何激活的 不同生物系统中的炎症体将有助于开发新的治疗性 预防和/或治疗与炎性体相关疾病的方法。

项目成果

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