The mechanism for initiating cell competition via the local changes of intercellular tension

通过细胞间张力的局部变化启动细胞竞争的机制

基本信息

批准号：
22KJ2048
负责人：
青木佳南
金额：
$ 2.33万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ゼブラフィッシュ胚に自然発生したWntシグナル異常細胞では、細胞間接着分子カドヘリンの量的異常が生じ、これを隣接正常細胞が感知することで細胞競合が起動する。しかし、隣接細胞がいかにしてカドヘリンの量的異常を感知し、競合を起動するかは不明である。カドヘリンは形質膜を裏打ちするアクチン細胞骨格とリンクしているため、異常細胞においてアクチン細胞骨格の動態変化が生じると考えられる。それによって引き起こされる物理的相互作用の変化は組織内張力の乱れに繋がり、隣接細胞はこれを感知することで細胞競合を起動させると推測した。これを確かめるため、本年度はまず、細胞間張力を生み出すアクトミオシン活性を確認した。その結果アクトミオシンの活性はWntシグナルと同様の勾配を示し、Wntシグナルと相関して変動することが明らかとなった。加えて、張力を異常に亢進させた細胞を胚に導入した結果、これらの異常細胞は、胚組織の張力が低い胚前方の領域に出現したものほど効率よく細胞競合による細胞死を起こした。また、この細胞競合は胚組織全体の張力を均一に低下させることで抑制された。以上のように、異常細胞における細胞接着や細胞骨格の変動が細胞間張力の増減に変換され、隣接正常細胞はこれを感知して細胞競合を起動させている可能性が示唆された。さらに、Wntシグナル異常細胞出現時における隣接正常細胞の挙動を詳しく解析した結果、異常細胞の出現直後に隣接正常細胞において急速なカルシウムイオンの流入が起こることを見出した。このカルシウムイオン流入と異常細胞の排除は、細胞間張力により活性化するメカノセンスチャネルを阻害することにより抑制された。以上より、異常細胞出現時に細胞間の張力が変動し、隣接細胞においてメカノセンスチャネルが活性化することでカルシウムイオンの流入が起こっており、これが異常細胞の感知と排除に寄与していることが示唆された。

在斑马鱼胚胎中天然存在的Wnt信号异常细胞中，细胞间粘附分子钙粘蛋白存在数量异常，该蛋白被邻近的正常细胞感知，从而引发细胞竞争。然而，尚不清楚邻近细胞如何感知钙粘蛋白丰度异常并启动竞争。由于钙粘蛋白与排列在质膜上的肌动蛋白细胞骨架相连，因此人们认为异常细胞中会发生肌动蛋白细胞骨架动力学的变化。我们假设物理相互作用的变化会导致组织张力的紊乱，这会被邻近的细胞感知并引发细胞竞争。为了证实这一点，今年我们首次证实了产生细胞间张力的肌动球蛋白活性。结果表明，肌动球蛋白活性表现出与Wnt信号相似的梯度，并且与Wnt信号相关而变化。此外，由于将张力异常增加的细胞引入胚胎，当这些异常细胞出现在胚胎组织张力较低的胚胎前部区域时，它们会通过细胞竞争更有效地死亡。此外，通过均匀降低整个胚胎组织的张力来抑制这种细胞竞争。如上所述，有人提出异常细胞中细胞粘附和细胞骨架的变化转化为细胞间张力的增加和减少，并且邻近的正常细胞感知到这一点并启动细胞竞争。此外，通过对Wnt信号异常细胞出现时邻近正常细胞的行为进行详细分析，我们发现，在异常细胞出现后，邻近正常细胞立即发生钙离子的快速流入。通过抑制细胞间张力激活的机械感觉通道，可以抑制钙离子的流入和异常细胞的消除。由此可见，当异常细胞出现时，细胞间张力波动，邻近细胞的机械感觉通道被激活，导致钙离子流入，这有助于发现和消除异常细胞。

项目成果

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Calcium sparks enhance the tissue fluidity within epithelial layers and promote apical extrusion of transformed cells

钙火花增强上皮层内的组织流动性并促进转化细胞的顶端挤出

DOI：
10.1016/j.celrep.2022.111078
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
8.8
作者：
Kuromiya K; Aoki K; Ishibashi K; Yotabun M; Sekai M; Tanimura N; Iijima S; Ishikawa S; Kamasaki T; Akieda Y; Ishitani T; Hayashi T; Toda S; Yokoyama K; Lee CG; Usami I; Inoue H; Takigawa I; Gauquelin E; Sugimura K; Hino N; Fujita Y
通讯作者：
Fujita Y