Novel neurovascular protective mechanisms of PEDF after subarachnoid hemorrhage

PEDF对蛛网膜下腔出血后神经血管保护的新机制

• 批准号: 10525250
• 负责人: John H Zhang
• 金额: $ 40.3万
• 依托单位: LOMA LINDA UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2021-12-01 至 2026-11-30
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10525250
• 关键词: Acute; Affinity; Age; Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhages; Apoptosis; Apoptotic; Attenuated; Binding; Blood - brain barrier anatomy; Brain; Brain Edema; Brain Injuries; Brain hemorrhage; Cardiac Myocytes; Cell Death; Cell Survival; Cerebrovascular Spasm; Clinical; Data; Deterioration; Disease; Event; Gene Family; Glycoproteins; Goals; Homeostasis; In Vitro; Inflammatory; Injury; Intracranial Aneurysm; Intracranial Hypertension; Intranasal Administration; Ischemia; Link; Lipase; Maintenance; Malignant - descriptor; Mediating; Membrane; Modeling; Molecular; Morbidity - disease rate; Nervous System Physiology; Neurologic; Neurons; Osteoblasts; Outcome; Pathology; Pathway interactions; Patients; Perforation; Rattus; Recombinants; Research; Rodent; Rodent Model; Role; Rupture; Serine Proteinase Inhibitors; Signal Pathway; Stroke; Subarachnoid Hemorrhage; Survivors; Therapeutic; Tissues; Transient Cerebral Ischemia; Vascular Permeabilities; blood-brain barrier disruption; blood-brain barrier permeabilization; cell type; cerebral ischemic injury; clinical translation; granule cell; human fetal retinal pigment epithelial cell; improved; improved outcome; insight; knock-down; macular edema; member; mortality; neurobehavior; neuron apoptosis; neurovascular; new therapeutic target; novel; overexpression; pigment epithelium-derived factor; pigment epithelium-derived factor receptor; protective effect; protective efficacy; protective pathway; protein expression; sex; therapeutic target; transcription factor; treatment strategy

ABSTRACT  Aneurysmal  subarachnoid  hemorrhage  (SAH)  is  a  devastating  type  of  hemorrhagic  stroke  with  50%  mortality and long-­term morbidity in surviving patients.1-­4 Recently, the focus of SAH research has been shifted  to early brain  injury  (EBI)  which  comprises the acute  initial  events after  SAH,  such  as  elevation  of  intracranial  pressure  (ICP),  global  ischemia,  blood  brain  barrier  (BBB)  disruption,  brain  edema  formation,  neuronal  apoptosis,  activation  of  inflammatory  and  cell  death  pathways  that  contribute  to  delayed  neurological  deterioration, leading to mortality and morbidity after SAH.5-­8  Pigment-­epithelium  derived  factor  (PEDF)  is  a  pluripotent  glycoprotein  expressed  in  various  tissues  including  the  brain.9,14  PEDF  reduced  apoptosis  in  various  types  of  cells  including  neurons,14,18  osteoblasts24  and  cardiomyocytes.22  Likewise,  PEDF  reduced  vascular  permeability  and  macular  edema  in  ophthalmologic  pathologies.37,41  There  have  been  relatively  limited  studies  on  the  role  of  PEDF  following  stroke.  PEDF  has  been  shown  to  have  protective  effects  on  neuronal  cell  survival  in  vitro14,18  and  attenuated  cerebral  ischemic  injury  in  rodent  models.19-­21  PEDF  reduced  brain  edema  following  cold-­induced  injury  and  transient  cerebral  ischemia  in  rodent  models.20,21,42  However,  the  role  of  PEDF  following  SAH  has  not  been  explored.  Furthermore,  the  neurovascular  protective  mechanisms  of  PEDF  have  not  been  studied.  This  proposal  will  elucidate  the  neurovascular  protective  mechanisms  of  PEDF  through  anti-­apoptotic  and  BBB  protective pathways in a rodent endovascular perforation SAH model. We will sequentially determine the  role  of  endogenous  PEDF  and  then  evaluate  the  therapeutic  benefits  of  intranasal  administration  of  recombinant PEDF against early brain injury after SAH, specifically neuronal apoptosis and BBB disruption will  be  evaluated.  Additionally,  we  will  elucidate  the  downstream  signaling  pathways  of  PEDF  receptor  (PEDF-­R)  that contribute to anti-­apoptotic and BBB protective mechanisms of PEDF. We propose that PEDF will activate  PEDF-­R/NPD1/Erk1/2-­cRel  pathway  that  reduces  neuronal  apoptosis  with  intranasal  recombinant  PEDF  administration.  Also,  PEDF  activation  of  the  PEDF-­R/Nrf2/HO-­1  pathway  will  contribute  to  BBB  stabilization  after SAH. We will knockdown PEDF receptor and inhibit the pathways to elucidate the mechanism of PEDF-­R  signaling pathway mediated protection.    Overall,  this  proposal  will  provide  novel  insights  into  neurovascular  protective  mechanisms  of  PEDF.  Additionally,  this  proposal  will  establish  the  protective  efficacy  of  intranasal  administration  of  PEDF  as  a  potential therapeutic target against early brain injury after SAH.

抽象的 动脉瘤性蛛网膜下腔出血（SAH）是一种毁灭性的出血性中风，50％ 幸存患者的死亡率和长期发病率。最近，SAH研究的重点已转移 早期脑损伤（EBI）包括SAH后急性初始事件，例如颅内升高 压力（ICP），全球性缺血，血脑屏障（BBB）破坏，脑水肿形成，神经元 导致神经系统延迟的炎症和细胞死亡途径的凋亡，激活 恶化，导致SAH.5-8之后导致死亡率和发病率 颜料 - 上皮衍生因子（PEDF）是一种在各种组织中表达的多能糖蛋白 包括大脑在内。9,14PEDF降低了包括神经元在内的各种细胞的凋亡，14,18个成骨细胞24 22同样，PEDF降低了眼科中的血管渗透性和黄斑水肿 病理学。37,41关于中风后PEDF作用的研究相对有限。佩夫有 它们被证明对体外14,18的神经元细胞存活有保护的作用，并减弱了脑缺血 啮齿动物模型的损伤。19-21PEDF降低了冷诱导损伤和瞬时脑水肿 啮齿动物模型中的缺血。20,21,42然而，尚未探索PEDF后的PEDF作用。 此外，PEDF的神经血管保护机制尚未研究。该提议将 通过抗凋亡和BBB阐明PEDF的神经血管保护机制 啮齿动物血管内穿孔SAH模型中的保护途径。我们将依次确定 内源性PEDF的作用，然后评估鼻内给药的治疗益处 SAH后针对早期脑损伤的重组PEDF，特别是神经元细胞凋亡和BBB破坏 进行评估。此外，我们将阐明PEDF接收器（PEDF-R）的下游信号通路 这有助于PEDF的抗凋亡和BBB保护机制。我们建议PEDF会激活 PEDF-R/NPD1/ERK1/2-CREL途径可通过鼻内重组PEDF降低神经元凋亡 行政。此外，PEDF-R/NRF2/HO-1途径的PEDF激活将有助于BBB稳定 SAH之后。我们会注意到PEDF接收者并抑制阐明PEDF-R机制的途径 信号通路介导的保护。 总体而言，该建议将为PEDF的神经血管保护机制提供新的见解。 此外，该提案将确定PEDF内鼻内给药的保护有效性 SAH后针对早期脑损伤的潜在治疗靶标。