中分子天然物ジチロマイシンの全合成およびクリックケミストリーを基盤とした創薬研究

基于点击化学的中分子天然产物二酪霉素的全合成及药物发现研究

基本信息

批准号：
22KJ2650
负责人：
金井田將裕
金额：
$ 1.09万
依托单位：
The University of Tokyo (2023)Kitasato University (2022)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2650/
关键词：
全合成中分子創薬クリックケミストリー天然物

项目摘要

中分子天然物ジチロマイシン (1)の全合成経路の確立に向けて、1の部分構造であるビアリールエーテル/エナミド構造を有するNorthern part (2)のグラムスケール合成に許容な合成経路を確立した。2はイソジチロシン型環状トリペプチド構造を特徴としており、これはSeogsanamide BやOF4949-Ⅲなどの天然物にも見られるような高度に歪んだ環構造である。本構造は鎖状構造が熱力学的に安定であるため環化反応による構築が困難であることが予想された。そこで当初の合成においては、適切に官能基を導入したβ-ヒドロキシチロシン/N-Meバリン/β-ヒドロキシチロシンより成る鎖状トリペプチドに対して、Ullmannカップリングによるビアリールエーテルの構築に伴う環化反応を検討したが、高温、塩基性を要する反応条件のため基質が分解し、目的物は低収率の取得にとどまった。そこで新たに、穏和な反応条件として知られるEvans-Chan-Lamカップリングによるビアリールエーテルの構築およびBuchwald-Hartwigカップリングによる環化反応を鍵とした合成経路を立案し、合成経路を確立し2を1.5 g取得することができた。本合成法は他のイソジチロシン型環状トリペプチド化合物の合成にも適用可能な手法であると考えている。現在は、1の全合成に向けて他のペプチドフラグメントの縮合および、マクロ環化反応の検討を行っている。

为了建立中分子天然产物二酪霉素(1)的完整合成路线，我们建立了适合克级合成的具有联芳醚/烯酰胺结构的Northern部分(2)的合成路线，其是1的部分结构。 2的特征在于异二酪氨酸型环状三肽结构，这是一种高度扭曲的环结构，也见于Seogsanamide B和OF4949-III等天然产物中。预计该结构将难以通过环化反应构建，因为链结构是热力学稳定的。因此，在最初的合成中，通过乌尔曼偶联对由引入适当官能团的β-羟基酪氨酸/N-甲瓦林/β-羟基酪氨酸组成的直链三肽进行环化，同时构建联芳基醚，尽管对该反应进行了研究，但结果是不理想。由于反应条件需要高温和碱性，底物发生分解，只能以较低的收率获得所需的产物。因此，我们设计了一种基于Evans-Chan-Lam偶联构建联芳醚的新合成路线，该偶联反应条件温和，并且采用Buchwald-Hartwig偶联进行环化反应，得到了1.5 g。我们认为该合成方法适用于其他异二酪氨酸型环状三肽化合物的合成。目前，我们正在研究其他肽片段的缩合和大环化反应以实现1的全合成。