Deconstructing epileptic circuits in a mouse model of SLC6A1 syndrome
解构 SLC6A1 综合征小鼠模型中的癫痫回路
基本信息
- 批准号:10508480
- 负责人:
- 金额:$ 6.76万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2023
- 资助国家:美国
- 起止时间:2023-02-01 至 2026-01-31
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:AstrocytesAttentionBrainCell NucleusCerebral cortexClinical ManagementCognitiveDataDevelopmentDevelopmental Delay DisordersDissectionElectroencephalographyElectrophysiology (science)EpilepsyFunctional disorderGABA Transporter 1GABA transporterGenerationsGenesGeneticHippocampus (Brain)HumanIn VitroIntellectual functioning disabilityLocationLocomotionMediatingModelingMotorMusMuscle TonusMutant Strains MiceMutationNamesNeurodevelopmental DisorderNeuronsOutcomePatientsPhysiological ProcessesPoint MutationPropertyRoleSeizuresSeriesSleepSleep disturbancesSliceStructureSynapsesSyndromeTechniquesTestingThalamic structureTherapeutic EffectTimeTransgenic MiceTraumatic Brain InjuryVariantWorkautism spectrum disorderdisabilityeffective therapyexome sequencingexperienceextracellulargamma-Aminobutyric Acidin vivomind controlmotor deficitmouse modelnetwork dysfunctionnoveloptogeneticspost strokepostsynapticpreventreceptorresponsetherapeutic targettooluptake
项目摘要
PROJECT SUMMARY & ABSTRACT
The SLC6A1 gene has been recently implicated in a spectrum of neurodevelopmental disorders including
epilepsy, autism, and intellectual and motor disability, collectively named SLC6A1 syndrome. SLC6A1 encodes
the GABA transporter GAT1, but the cellular and circuit mechanisms by which SLC6A1 mutations cause SLC6A1
syndrome remain unknown, thus hampering the development of effective treatments. To fill this gap, I propose
to dissect the mechanisms that cause epilepsy in a new mouse model carrying a human SLC6A1 mutation.
My preliminary data show that Slc6a1 S295L/+ mutation leads to state-dependent seizures in
thalamocortical circuits, disrupting sleep. Motivated by these findings, I will test the central hypothesis that
thalamic circuits are key regulators of epileptic seizures associated with SLC6A1 syndrome. To test this
hypothesis, I will determine the impact of S295L mutation on synaptic and intrinsic properties of thalamocortical
neurons and thalamic circuit excitability in brain slices, and on thalamocortical function in vivo. I will also
investigate whether thalamic targeting with optogenetic tools can treat epileptic seizures.
The proposed work will harness in vitro and in vivo electrophysiological and optogenetic circuit dissection
techniques. These results will elucidate our basic understanding of GAT1 dysfunction and assess how the
subsequent increased tonic GABA current might impact the thalamocortical circuit in SLC6A1 syndrome.
Ultimately, this work will help identify potential therapeutic targets to treat SLC6A1-related epilepsy.
项目概要和摘要
SLC6A1 基因最近被发现与一系列神经发育障碍有关,包括
癫痫、自闭症以及智力和运动障碍,统称为 SLC6A1 综合征。 SLC6A1 编码
GABA 转运蛋白 GAT1,但 SLC6A1 突变导致 SLC6A1 的细胞和电路机制
综合征仍然未知,从而阻碍了有效治疗方法的开发。为了填补这个空白,我建议
剖析携带人类 SLC6A1 突变的新小鼠模型引起癫痫的机制。
我的初步数据显示,Slc6a1 S295L/+ 突变会导致状态依赖性癫痫发作
丘脑皮质回路,扰乱睡眠。受这些发现的启发,我将检验以下中心假设:
丘脑回路是与 SLC6A1 综合征相关的癫痫发作的关键调节因子。为了测试这个
假设,我将确定 S295L 突变对丘脑皮质突触和内在特性的影响
脑切片中神经元和丘脑回路的兴奋性,以及体内丘脑皮质功能的影响。我也会
研究利用光遗传学工具靶向丘脑是否可以治疗癫痫发作。
拟议的工作将利用体外和体内电生理学和光遗传学电路解剖
技术。这些结果将阐明我们对 GAT1 功能障碍的基本理解,并评估 GAT1 功能障碍如何
随后增加的强直 GABA 电流可能会影响 SLC6A1 综合征的丘脑皮质回路。
最终,这项工作将有助于确定治疗 SLC6A1 相关癫痫的潜在治疗靶点。
项目成果
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