Investigation of ATV-Based Heterobifunctional Degraders to Combat Growing HIV-1 PR Inhibitor Resistance

研究基于 ATV 的异双功能降解剂以对抗日益增长的 HIV-1 PR 抑制剂耐药性

基本信息

项目摘要

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT Heterobifunctional targeted protein degraders (TPDs) offer advantages over traditional occupancy-based inhibitors including a unique catalytic mechanism of action (MOA), greater target selectivity, and a reduced probability for resistance development. TPDs are known to effectively target not only cytosolic proteins, but also nuclear and membrane-bound proteins. This therapeutic modality shows great promise for treating drug-resistant cancers and autoimmune diseases but has seen only limited application in antiviral drug discovery. HIV-1 protease (PR) is essential for proteolytic cleavage of Gag and Gag-Pol polyproteins and, thus, virion maturation and infectivity. Gag-Pol forms dynamic dimers at plasma membrane assembly/budding sites, allowing the embedded precursor PR to dimerize as a prerequisite for auto-processing. We identified precursor PR/Gag-Pol as a promising target for protease inhibitor (PI)-based TPDs. The widely used HIV-1 PI, Atazanavir (ATV), is amenable to conjugation with linkers and ubiquitin E3 ligase recruiting ligands to serve as prototype HIV-1 TPDs. Importantly, ATV inhibits activity of mature PR as well as autoprocessing of precursor PR/Gag-Pol during the assembly and budding processes. The OBJECTIVE of this study is to show proof-of-concept that HIV-1 Gag- Pol assembling on the inner leaflet of the plasma membrane can be targeted for aberrant ubiquitination, degradation, and/or inhibition, thereby impairing HIV infectivity. Importantly, due to TPDs’ established MOA, even low-affinity Gag-Pol/TPD interactions are likely to lead to impaired Gag-Pol function. Thus, we pose the HYPOTHESIS that novel ATV-based TPDs will not only augment the inhibition of ATV-sensitive HIV-1 strains compared to ATV, but also exhibit increased and broader biological activity against drug-resistant variants. The objective of AIM 1 is to design and synthesize ATV-based TPDs built on state-of-the-art computational methods and predictive physicochemical properties currently accepted for in vivo active TPDs. Our approach will feature a modular TPD design to establish the appropriate ATV attachment point, E3 ligase recruiter, and length and composition of linker required for HIV-1 Gag-Pol ubiquitination/proteasomal degradation. The goal of AIM 2 is to provide proof-of-concept that ATV-TPDs exert superior activity versus ATV against wild type and PI-resistant HIV-1 strains. We will systematically screen four series of novel ATV-TPD for activity in vitro, in single-round infectivity, and in multi-round replication assays to identify the most promising ATV-TPD candidates. The latter will be tested in complementary limited-scope mechanistic studies, including comparing ATV-TPDs with analogs bearing inactive E3-ligase ligands, to probe if antiviral activity is consistent with the proposed MOA. The IMPACT will be TPDs targeting HIV-1 Gag-Pol and precursor PR that limit infectivity and replication through a mechanism distinct from occupancy-based HIV-1 PI. This will spur the future development of efficacious regimens against PI-resistant HIV strains with reduced susceptibility for resistance development.
项目摘要/摘要 异质靶向蛋白质降解器(TPD)提供了比传统基于占用的优势 包括独特的催化作用机理(MOA),更大的目标选择性和降低的抑制剂 抵抗发展的可能性。 核和膜结合的蛋白质。 癌症和自身免疫性疾病,但仅在抗病毒药物发现中使用了有限的应用 蛋白酶(PR)对于GAG和POL多蛋白的蛋白质裂解至关重要,因此是病毒体成熟 和感染性。 嵌入的前体PR二聚在自动加工的先决条件下。 作为普罗特抑制剂(PI)的有前途的靶标的TPD。 与连接器和泛素E3连接酶募集配体一起用作HIV-1 TPD的原型。 重要的是,ATV抑制成熟的抑制作用以及在n in n in th in w in th n n n n n n n n n n n n n n n n n n th n th和ofoprocestors抑制 组装和萌芽过程。 在质膜的内部小叶上组装可以针对异常的泛素化, 降解和/或吸收,因此,由于TPDS的MO,也会损害HIV感染力。 低亲和力的GAG-POL/TPD相互作用可能导致GAG-POL功能受损。 假设基于ATV的新型TPD不仅会增加对ATV敏感HIV-1菌株的抑制 与ATV相比,但也表现出对抗药性变体的不良和生物活性。 AIM 1的目的是设计和合成基于ATV的TPD,以最先进的计算为基础 当前接受体内活性TPD的方法和预测性能 将采用模块化TPD设计,以建立适当的ATV附件E3连接酶招聘器和 HIV-1 GAG-POL泛素化/蛋白酶体降解所需的长度和组成。 AIM 2的概念证明ATV-TPD对野生型Ande和ATV发挥优势活动 耐PI HIV-1菌株。 单轮感染性以及多轮复制测定法,以识别最有希望的ATV-TPD候选物。 后者将在互补的有限考验机械研究中进行测试 使用类似物轴承不活跃的E3 - 连接酶配体,以探测抗活性与支撑MOA一致。 影响将是针对HIV-1 GAG-POL和前体PR的TPD,该PR限制了感染和复制 与基于占用的HIV-1 PI不同的机制。 针对耐PI的HIV菌株的方案,耐药性发育的敏感性降低。

项目成果

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