The Molecular function of ecto 5' nucleotidase in fusion-negative rhabdomyosarcoma

融合阴性横纹肌肉瘤中5端核苷酸酶的分子功能

基本信息

项目摘要

Project Summary/Abstract Rhabdomyosarcoma (RMS) is an aggressive pediatric soft tissue sarcoma characterized by the lack of myogenic differentiation. RMS is divided in two molecular categories: fusion positive (FP-RMS) carrying a balanced chromosomal translocation generating an oncogenic Pax3-FOXO1 or Pax7-FOXO1 protein, and fusion negative (FN-RMS) that does not include the fusion event. Current treatments for FN-RMS remain poor and the long-term event-free survival rate for FN-RMS metastatic patients is below 30%. TWIST2 transcription factor represses myogenesis by inhibiting MyoD function and knockdown of TWIST2 in FN-RMS is shown to inhibit tumor cell growth and enhance myogenic differentiation. To understand the mechanisms underlying TWIST2 function in FN-RMS, we sought to identify its direct transcriptional targets. Among them, we identified NT5E, encoding an ecto 5’-nucleotidase, as a direct target gene of TWIST2. NT5E’s main role is to convert adenosine- monophosphate to adenosine in the purinergic signaling pathway. NT5E has been shown to promote cancer progression, invasion and metastasis in human melanoma and breast cancer. However, it’s possible role in FN- RMS has not been explored. In this proposal, we hypothesize that NT5E contributes to FN-RMS tumor formation and progression through the activation of the purinergic signaling pathway. To test this hypothesis, we will investigate the contribution of NT5E expression to the pathogenesis of FN-RMS in vitro and in vivo. Then, we will delineate the molecular mechanism whereby NT5E promotes FN-RMS. Completion of this research plan will push the boundaries of our knowledge regarding the role of NT5E in FN-RMS pathogenesis with the ultimate goal of developing novel therapeutic strategies for FN-RMS.
项目摘要/摘要 横纹肌肉瘤(RMS)是一种侵略性的小儿软组织肉瘤,其特征是缺乏 肌源分化。 RMS分为两个分子类别:携带A的融合阳性(FP-RMS) 平衡的染色体易位产生致癌的PAX3-FOXO1或PAX7-FOXO1蛋白,并融合 不包括融合事件的负(FN-RMS)。当前对FN-RMS的治疗仍然很差,并且 FN-RMS转移性患者的长期无事件存活率低于30%。 Twist2转录因子 通过抑制Myod功能和FN-RMS中的Twist2敲低来抑制肌发生可抑制 肿瘤细胞生长并增强肌源分化。了解扭曲的基础机制2 在FN-RMS中的功能,我们感觉到要识别其直接转录靶标。其中,我们确定了NT5E, 编码ECTO 5'-核苷酸酶,作为Twist2的直接靶基因。 NT5E的主要作用是转换腺苷 - 在嘌呤能信号通路中单磷酸到腺苷。 NT5E已被证明可以促进癌症 人黑色素瘤和乳腺癌的进展,侵袭和转移。但是,这可能是在FN-中的作用 RMS尚未探索。在此提案中,我们假设NT5E有助于FN-RMS肿瘤形成 和通过嘌呤能信号通路的激活发展。为了检验这一假设,我们将 研究NT5E表达对体外和体内FN-RMS发病机理的贡献。然后,我们 将描述NT5E促进FN-RMS的分子机制。该研究计划的完成将 推动我们有关NT5E在FN-RMS发病机理中的作用的知识的界限 为FN-RMS制定新型治疗策略的目标。

项目成果

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