損傷後視神経における神経－グリア連関による新規再生メカニズムの解析

视神经损伤后基于神经胶质连接的新型再生机制分析

基本信息

批准号：
22K09844
负责人：
郡山恵樹
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Suzuka University of Medical Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

網膜-視神経系は発生学的に中枢神経系に分類される。視神経に損傷を受けるとグリア瘢痕形成により網膜神経節細胞（RGC）が死滅するのみならず、軸索再伸長が阻害され、再生や機能回復が困難であるとされてきた。一方、反応性アストロサイト集積による早期グリア瘢痕形成は、炎症性細胞の浸潤を抑制し、修復に対し促進的に働くという報告と、炎症性細胞は再生分子を放出するという報告がなされており、神経再生における各種グリア細胞機能の役割には不明な点が多い。損傷された視神経が再生困難な主な理由は、損傷部の組織修復反応の結果としてのグリア瘢痕形成にある。グリア瘢痕は組織損傷部に遊走能をもった反応性アストロサイトが集積し、軸索伸長阻害を起こす。また我々は、損傷により浸潤される炎症性細胞はオンコモジュリン産生により神経再生を促すことを報告した。さらに、再生阻害環境克服とオンコモジュリン処理により神経損傷後の著しい再生が、視覚機能を回復させることを世界で初めて成功させた。本研究ではアストロサイト特異的に発現し、その移動に関与するNdrg2の欠損マウスを用いて視神経損傷後のグリア瘢痕の形成とそれに伴う炎症性細胞の挙動及びそれらが放出する因子の意義を調べ、視神経再生における「神経―グリア」および「グリア―グリア」相関のメカニズムを精査し、新たな視神経修復戦略へのヒントを見出すことを目的としている。Ndrg2の網膜内および視神経内局在と視神経損傷後の経時的変化を、野生型(WT)と欠損型(Ndrg2KO)において、Ndrg2抗体をもちいたウェスタンブロットで把握した。欠損型において、Ndrg2の量が低下していることが確認された。また、野生型(WT)と欠損型(Ndrg2KO)において視神経損傷後の再生の程度を確認した結果、Ndrg2KOにおいて、神経再生の程度が多かったことが分かってきた。

视网膜视神经系统在胚胎学上被分类为中枢神经系统的一部分。人们认为，当视神经受损时，视网膜神经节细胞（RGC）不仅会因胶质疤痕形成而死亡，而且轴突再伸长也会受到抑制，导致再生和功能恢复变得困难。另一方面，据报道，由于反应性星形胶质细胞的积累而形成的早期神经胶质疤痕抑制了炎症细胞的浸润并促进了修复，并且炎症细胞释放了再生分子。关于各种神经胶质细胞的作用还有许多未知之处。在神经再生中发挥作用。受损视神经难以再生的主要原因是受损部位组织修复反应形成胶质疤痕。胶质疤痕是由具有迁移能力的反应性星形胶质细胞在组织损伤区域积聚引起的，会抑制轴突的生长。我们还报道，损伤浸润的炎症细胞通过产生癌调节蛋白来促进神经再生。此外，通过克服再生抑制环境和癌调节素治疗，我们在世界上首次成功地在神经损伤后显着再生并恢复视觉功能。在本研究中，我们使用缺乏Ndrg2（在星形胶质细胞中特异性表达并参与其迁移）的小鼠来研究视神经损伤后神经胶质疤痕的形成、相关炎症细胞的行为以及它们释放的因子的意义本研究的目的是研究视神经再生中“神经胶质”和“胶质-胶质”关系的机制，并寻找新的视神经修复策略的线索。使用 Ndrg2 抗体通过蛋白质印迹法研究野生型 (WT) 和无效型 (Ndrg2KO) 中 Ndrg2 在视网膜和视神经中的定位及其在视神经损伤后随时间的变化。确认缺失型中Ndrg2的量减少。另外，对野生型(WT)和无效型(Ndrg2KO)视神经损伤后的再生程度进行确认，结果发现Ndrg2KO的神经再生程度更高。