網膜ミュラー細胞を介した神経保護作用と新規緑内障治療の探究

探索视网膜米勒细胞介导的神经保护作用和新的青光眼治疗方法

• 批准号: 22K09782
• 负责人: 新明 康弘
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09782/
• 关键词: 緑内障; ミュラー細胞; 神経保護; アクアポリン4; グリンパティックシステム

緑内障に関して、現在エビデンスに基づく唯一の治療法は眼圧下降療法であるが、本邦では眼圧が正常範囲を示す正常眼圧緑内障がその病型の7割を占め、眼圧に依存せず直接神経を保護する治療の開発が望まれている。緑内障治療点眼として上市されているアドレナリンα2受容体作動薬のブリモニジン点眼液は、その眼圧下降効果に比して強い緑内障進行抑制効果があることから神経保護作用も合わせ持つと考えられ、網膜グリア細胞であるミュラー細胞への作用が注目されている。また近年、脳科学のトピックに水チャンネル、アクアポリンを介した老廃物除去機構の発見があり、リンパ組織を持たない脳ではグリア細胞がこの役割を担うことがわかった。これはグリンパティックシステムと呼ばれている。一方、眼内においては網膜固有のグリア細胞であるミュラー細胞がこの役割を果たすと推測される。そこで本研究では、ヒト培養ミュラー細胞を用いて、ブリモニジンによる神経保護効果を神経栄養因子の発現変化およびグリンパティックシステムについて検討することで、緑内障の新規治療法開発へ資することを目指す。令和4年度の研究では、ヒト培養ミュラー細胞株であるMIO-M1にブリモニジンを添加することによって、神経成長因子(NGF)や脳由来神経栄養因子(BDNF)のmRNA発現が有意に上昇することが明らかとなった。またMIO-M1にブリモニジンを添加して、グリンパティックシステムで特に重要なアクアポリン4のmRNAを調べたところ、高濃度のブリモニジン添加により有意な発現上昇を認める一方で、内在コントロール遺伝子として用いたβ-アクチンのmRNA発現減少による影響が明らかとなり、適切な内在コントロール遺伝子による補正の必要性が判明した。

目前，青光眼唯一循证治疗方法是降眼压治疗，但在日本，眼压处于正常范围的正常眼压性青光眼占疾病类型的70%，且不依赖于眼压治疗。需要开发保护神经的治疗方法。溴莫尼定滴眼液是一种肾上腺素能α2受体激动剂，作为治疗青光眼的滴眼剂上市，与降低眼压作用相比，对青光眼进展具有更强的抑制作用，并且被认为还具有神经保护作用，被认为具有神经保护作用。此外，近年来，脑科学的一个主题是发现水通道和水通道蛋白介导的废物清除机制，并且发现神经胶质细胞在没有淋巴组织的大脑中发挥这种作用。这称为类淋巴系统。另一方面，在眼睛内，穆勒细胞（视网膜特有的神经胶质细胞）被认为发挥着这一作用。因此，在这项研究中，我们旨在通过使用培养的人 Muller 细胞检查溴莫尼定对神经营养因子和类淋巴系统表达变化的神经保护作用，为青光眼新疗法的开发做出贡献。 2020 财年进行的研究表明，向人类培养的 Muller 细胞系 MIO-M1 中添加溴莫尼定可显着增加神经生长因子 (NGF) 和脑源性神经营养因子 (BDNF) 的 mRNA 表达。此外，当在MIO-M1中添加溴莫尼定，并对在类淋巴系统中特别重要的水通道蛋白4的mRNA进行研究时，发现在类淋巴系统中特别重要的水通道蛋白4的表达显着增加。肌动蛋白 mRNA 表达减少的影响变得清晰，并且需要使用适当的内源控制基因进行校正。