Novel therapeutic strategies for the treatment of recurrent pregnancy loss by elucidating the function of endometrium and decidua with a focus on insulin response

通过阐明子宫内膜和蜕膜的功能（重点关注胰岛素反应）来治疗复发性流产的新治疗策略

基本信息

批准号：
22K09575
负责人：
後藤志信
金额：
$ 2.5万
依托单位：
Nagoya City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

目的：妊娠はするが流死産を繰り返す不育症の発症頻度は妊娠女性の約5%と決して稀ではなく、近年の少子高齢化の中で社会的関心も高い。不育症の原因は様々であるが、約25％は胎児染色体が正常を示す原因不明であり、未だ確立された治療法がない。原因不明不育症患者の約3割はインスリン抵抗性高値を示すが、生理活性物質であるインスリンが流産を引き起こす詳細なメカニズムは未だわかっていない。インスリンは子宮内膜や脱落膜に作用し、様々な免疫学的・生化学的反応を引き起こすことが知られている。原因不明不育症患者において、臨床的に糖尿病と診断されるような状態に至っていなくともインスリン抵抗性の存在により体内に過剰分泌されたインスリンがサイトカインやプロテアーゼの異常反応による脱落膜化障害と絨毛浸潤抑制引き起こし流産に至る、という仮説が考えられる。臨床検体を用いた検討及び細胞培養実験によるin vitroの実験系により検証を行い、インスリン応答に着目した妊娠維持メカニズムの分子的解明による、新たな流産予防・不育症治療戦略の開拓を目指す。特に本研究では子宮内膜に存在し着床などの妊娠成立・維持に重要な役割を果たしているProkineticine1(PROK1)及びPRO1により誘導される様々なサイトカインやプロテアーゼに着目し検討を予定している。PROK1はインスリンにより発現が増強し過剰なPROK1は絨毛細胞の遊走や浸潤を抑制することが報告されている物質である。

目的：女性怀孕后反复流产、死产的不孕症发生率并不罕见，约占孕妇的5%，近年来随着少子化和人口老龄化，不孕症引起社会广泛关注。不孕症的原因多种多样，但约25%的病例胎儿染色体是正常的，但原因不明，目前还没有既定的治疗方法。大约30%的不明原因不孕症患者表现出高水平的胰岛素抵抗，但胰岛素这种生理活性物质导致流产的详细机制仍不清楚。已知胰岛素作用于子宫内膜和蜕膜，引起各种免疫和生化反应。对于原因不明的不孕症患者，即使临床上没有诊断为糖尿病，由于存在胰岛素抵抗，体内胰岛素分泌过多，也可能因细胞因子和蛋白酶的异常反应而导致蜕膜化障碍。这会抑制绒毛浸润，导致流产。我们的目标是通过使用临床标本和基于细胞培养实验的体外实验系统进行研究，从分子角度阐明以胰岛素反应为重点的妊娠维持机制，从而制定预防流产和治疗不孕症的新策略。本研究计划特别关注Prokineticine 1 (PROK1)，它存在于子宫内膜中，在植入等妊娠的建立和维持中发挥着重要作用，以及PRO1诱导的各种细胞因子和蛋白酶。 PROK1是一种通过胰岛素增强表达的物质，过量的PROK1会抑制滋养层细胞的迁移和侵袭。