急性腎不全における好中球酸化ストレスが規定する接着分子制御機構の解明

急性肾衰竭中性粒细胞氧化应激调节粘附分子调节机制的阐明

• 批准号: 22K09527
• 负责人: 丸山 雄樹
• 金额: $ 2.25万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09527/
• 关键词: 腎虚血再灌流障害; 好中球; リアルタイムイメージング; 腎移植

急性腎障害(AKI)において腎血流低下に伴う虚血・低酸素状態による障害は、糸球体および尿細管間質の不可逆的な組織学的変化をもたらす重大な病態であるが、有効な治療法がないのが現状である。組織障害の増悪には好中球が主要な役割を担っており、我々はこれまで、腎虚血再灌流障害における好中球動態を解明するべく生体マウス腎での好中球 in vivoリアルタイムイメージングを確立した。好中球は血管内皮細胞との相互作用により血管外移動する事で炎症局所へ浸潤する。その一連の過程には、好中球の捕捉・ローリング・接着・遊出があり、セレクチンファミリーや、インテグリン、血管内皮細胞上の接着分子であるICAM-1, VCAM-1を介して制御される。腎組織に浸潤した好中球は活性酸素種を産生し、強力な炎症を惹起し血管内皮機能維持に重要なNOが欠乏する。本申請研究では好中球浸潤を制御するために最適な酸化ストレス処理機構および接着分子阻害法を我々の革新的イメージング法を用いて解析し、新規腎障害治療薬としての基盤確立と革新的創薬への展開を目指す。本年度は、血管内皮障害モデルマウス(eNOS-KO)を用いたリアルタイムイメージングを行い、血管内皮障害を有する場合の好中球浸潤の増悪のさらなる解析および、ICAM-1, VCAM-1の発現差異の検討を行った。次年度は、E-selectinを始めとするセレクチンファミリーの阻害・ICAM-1の阻害による腎組織障害の軽減をin vivo, in vitroにおいて検討を行う。

在急性肾损伤（AKI）中，由于肾血流量减少而引起的缺血和缺氧造成的损伤是一种严重的病症，会导致肾小球和肾小管间质发生不可逆的组织学变化，但目前尚无有效的治疗方法。法律。中性粒细胞在加剧组织损伤方面发挥着重要作用，我们之前已经对活体小鼠肾脏中的中性粒细胞进行了体内实时成像，以阐明中性粒细胞在肾缺血再灌注损伤中的动态。中性粒细胞通过与血管内皮细胞相互作用迁移到外渗区域并浸润到发炎区域。这一系列过程包括中性粒细胞捕获、滚动、粘附和迁移，并通过血管内皮细胞上的选择素家族、整合素和粘附分子 ICAM-1 和 VCAM-1 进行控制。浸润肾组织的中性粒细胞产生活性氧，引起强烈炎症和NO缺乏，这对于维持血管内皮功能很重要。在本次提交的研究中，我们将利用我们创新的成像方法来分析控制中性粒细胞浸润的最佳氧化应激处理机制和粘附分子抑制方法，旨在为治疗肾损伤的新药奠定基础并创造创新药物。立志向医学发展。今年，我们将使用血管内皮疾病模型小鼠（eNOS-KO）进行实时成像，进一步分析血管内皮疾病患者中性粒细胞浸润的加剧情况，并研究ICAM-1和VCAM表达的差异-1.我们已经考虑过了。明年，我们将研究通过抑制选择素家族（包括 E-选择素）和抑制 ICAM-1 来减少肾组织损伤的体内和体外方法。