Intranasal delivery of cancer vaccine combined with cell-penetrating peptide and longer tumor antigens for bladder cancer

鼻内递送癌症疫苗结合细胞穿透肽和更长的肿瘤抗原治疗膀胱癌

• 批准号: 22K09501
• 负责人: 北川 孝一
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09501/
• 关键词: 癌免疫療法; 膀胱癌; 粘膜免疫; 膜輸送性ペプチド; 腫瘍関連抗原

当該年度は筋層浸潤性膀胱癌に対する新規癌免疫療法薬の研究開発のため、オリゴアルギニン固定化高分子を用いた経鼻的ドラッグデリバリーシステムに着目しその免疫誘導効果について、培養細胞ならびにマウスを用いた動物実験により検証した。筋層浸潤性膀胱癌に対しては免疫チェックポイント阻害薬が使用されているが、その奏効率は限定的であり、その治療効果を増強するための癌免疫療法薬の開発が期待されている。ドラッグデリバリーシステムの鍵となるオリゴアルギニン固定化高分子を合成し、ヒアルロン酸を骨格とするオリゴアルギニン固定化高分子を作成した。マウス樹状細胞株DC2.4を用いたin vitro実験系により、オリゴアルギニン固定化高分子による細胞内への抗原取り込み能の増強を確認した。筋層浸潤性膀胱癌を皮下移植した担癌マウスを作成し、膀胱癌組織に高発現するWilms' tumor 1（WT1）タンパクのT細胞エピトープを複数種類含む長鎖ペプチドを抗原としてオリゴアルギニン固定化高分子と混合してマウスに経鼻投与した結果、オリゴアルギニン固定化高分子や長鎖ペプチドそれぞれを単独投与した場合と比較して有意に腫瘍の増殖を抑制した。また、その抗腫瘍効果は1種類のT細胞エピトープとオリゴアルギニン固定化高分子との混合物を経鼻投与した場合と比較して顕著に高い抗腫瘍効果を示した。したがってオリゴアルギニン固定化高分子と長鎖ペプチドを使用した同ドラッグデリバリーシステムは経鼻的投与により低侵襲かつ効果的に抗腫瘍効果を発揮することが示唆された。

在本财年，为了研究和开发针对肌肉浸润性膀胱癌的新型癌症免疫治疗药物，我们重点研究了使用寡聚精氨酸固定化聚合物的鼻给药系统，并使用培养细胞和小鼠研究了其免疫诱导作用。经过动物实验验证。免疫检查点抑制剂已被用于治疗肌层浸润性膀胱癌，但缓解率有限，有希望开发癌症免疫治疗药物来增强其治疗效果。我们合成了药物输送系统关键的寡聚精氨酸固定化聚合物，并创建了以透明质酸为骨架的寡聚精氨酸固定化聚合物。使用小鼠树突状细胞系 DC2.4 的体外实验系统，我们证实寡聚精氨酸固定化聚合物增强了细胞摄取抗原的能力。创造了皮下移植肌层浸润性膀胱癌的荷瘤小鼠，并用寡精氨酸固定了含有多种类型的在膀胱癌组织中高表达的维尔姆斯肿瘤1（WT1）蛋白T细胞表位的长链肽当与聚合物混合并鼻内施用给小鼠时，与单独施用固定寡精氨酸的聚合物或长链肽相比，肿瘤生长被显着抑制。此外，与经鼻给予一种T细胞表位和寡精氨酸固定化聚合物的混合物相比，抗肿瘤效果显着更高。因此，表明使用寡聚精氨酸固定聚合物和长链肽的药物递送系统在鼻内给药时发挥微创且有效的抗肿瘤作用。

项目成果

Intranasal Administration of Multi-Epitope Long Peptide with D-Octaarginine-Linked PNVA-co-AA as a Novel Drug Delivery System for Cancer Vaccine

鼻内给予 D-八精氨酸连接的 PNVA-co-AA 多表位长肽作为癌症疫苗的新型药物递送系统

• 发表时间: 2022
• 作者: Koichi Kitagawa; Maho Ishida; Akari Sasajima; Manami K;a; Takumi Tomono; Shinji Sakuma; Toshiro Shirakawa
• 通讯作者: Toshiro Shirakawa