制御性Ｔ細胞の機能に着目した進行腎癌一次治療の選択に有用なバイオマーカーの探索

寻找可用于选择晚期肾癌主要治疗的生物标志物，重点关注调节性 T 细胞的功能

基本信息

批准号：
22K09483
负责人：
金尾健人
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Saitama Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2027-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09483/
关键词：
腎癌制御性Ｔ細胞バイオマーカー進行腎癌一次治療

项目摘要

近年、転移進行腎癌の一次治療にニボルマブとイピリムマブの併用療法が使用されているが、その治療効果は十分でない。さらに本年、ペンブロリズマブとアキシチニブ、アベルマブとアキシチニブの併用療法が使用可能となったものの、治療選択の指標となるバイオマーカーは存在しない。最近の研究ではPD-1/PD-L1阻害薬に対する治療抵抗性の克服には、腫瘍浸潤Tregを除去することが重要であることが示唆されていることから、ニボルマブと腫瘍浸潤Tregを除去する効果が期待されるイピリムマブの併用療法の治療効果に、腫瘍浸潤Ｔregがどのように関連しているかを調べることが極めて重要であると考えられる。本研究では、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法を施行した転移進行腎癌患者の臨床検体を用い、腫瘍や末梢血におけるTregの量やphenotype、他の免疫細胞や関連分子と予後との関連を調べることにより、転移進行腎癌の一次治療選択に有用なバイオマーカーを探索する。本年度は、転移進行腎癌組織中におけるTregや他の免疫細胞、関連分子を定量する目的で、転移性進行腎癌の初期治療に腎摘除術を施行しその後ニボルマブ・イピリムマブ併用療法を行った12例を選択し、治療効果（奏効率、全生存率）を調査した。次いで治療効果とTregのマスター転写因子であるFOXP3+細胞上及び、CD8+T細胞上に発現する免疫チェックポイント分子 (ICM/ CTLA-4, PD-1, TIGIT, ICOS, GITR) や、その他機能分子（ケモカインレセプター、代謝酵素）の関連ををPerkinElmer社のVectra3を用いた多重免疫蛍光染色により解析するための準備をおこなった。これらの抗体を購入し、研究遂行をどの様に行っていくかについて、共同研究者及び実験助手とのミーティングを複数回行った。

近年来，纳武单抗和易普利姆玛联合治疗已作为转移性肾癌的主要治疗手段，但其治疗效果并不充分。此外，虽然今年出现了pembrolizumab和axitinib以及avelumab和axitinib的联合疗法，但没有生物标志物可以作为治疗选择的指标。最近的研究表明，去除肿瘤浸润性Tregs对于克服PD-1/PD-L1抑制剂的治疗耐药性非常重要，研究肿瘤浸润性Tregs与ipilimumab联合疗法的治疗效果之间的关系极其重要。预计会有效。在这项研究中，我们利用接受纳武单抗和伊匹单抗联合治疗的转移性肾癌患者的临床标本，探讨肿瘤和外周血中Treg的数量和表型、其他免疫细胞和相关分子与预后的关系。寻找可用于选择转移性肾癌主要治疗方法的生物标志物。今年，为了量化转移性肾癌组织中的Tregs、其他免疫细胞和相关分子，我们对转移性晚期肾癌进行了肾切除术作为初始治疗，随后进行纳武单抗和伊匹单抗联合治疗，并筛选出治疗效果12。（反应率、总生存率）进行了调查。接下来介绍治疗效果以及Tregs主转录因子FOXP3+细胞上表达的免疫检查点分子（ICM/CTLA-4、PD-1、TIGIT、ICOS、GITR）以及CD8+ T细胞等功能分子。使用 PerkinElmer 的 Vectra3 通过多重免疫荧光染色来分析（趋化因子受体和代谢酶）之间的关系。我购买了这些抗体，并与我的共同研究人员和实验助理举行了几次会议，讨论如何继续研究。