骨マクロファージと骨芽細胞の相互作用による骨代謝制御機構の分子基盤に関する研究

骨巨噬细胞与成骨细胞相互作用调控骨代谢机制的分子基础研究

• 批准号: 22K09438
• 负责人: 徳田 治彦
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: National Center for Geriatrics and Gerontology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09438/
• 关键词: 骨芽細胞; 骨マクロファージ; oncostatin M; TNF-α M-CSF; ケモカイン; M-CSF; 細胞移動

本研究は、マクロファージにより産生されるoncostatin Mなどのサイトカイン・ケモカインの骨芽細胞機能に及ぼす影響を詳細に解析し、骨マクロファージによる骨代謝・骨リモデリング制御機構、特に骨芽細胞との相互作用を解明するものである。本年度は、骨芽細胞におけるtumor necrosis factor-α(TNF-α)刺激により惹起されるmacrophage colony-stimulating factor (M-CSF)産生に対するoncostatin Mの作用について検討した。結果として① Oncostatin MはTNF-α刺激に対するM-CSF遊離およびmRNA発現を抑制すること② mTOR/p70 S6 kinase阻害剤であるrapamycinはTNF-α刺激に対するM-CSF遊離に何ら影響しないこと③ Oncostatin MはTNF-α刺激に対するAktおよびp44/p42 MAP kinaseのリン酸化を抑制するが、p70 S6 kinaseのリン酸化には何ら影響しないことが明らかとなった。以上より、骨芽細胞においてoncostatin Mは、tumor necrosis factor (TNF)-α刺激に対するmacrophage colony-stimulating factor (M-CSF)産生を抑制し、その作用点はp70 S6 kinaseではなくAktおよびp44/p42 mitogen-activated protein (MAP) kinaseの上流であることが強く示唆された。Oncostatin M受容体の活性化によりJAK/STAT経路が活性化されることはよく知られている。骨芽細胞においても、JAK2の活性化がTNF-αによるAktリン酸化を抑制的に制御することが知られており、今回の知見との関連が注目される。

在本研究中，我们详细分析了巨噬细胞产生的细胞因子和趋化因子（例如制瘤素M）对成骨细胞功能的影响，并研究了骨巨噬细胞控制骨代谢和骨重塑的机制，特别是它们与成骨细胞的相互作用。旨在阐明今年，我们研究了制瘤素 M 对成骨细胞中肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 刺激诱导的巨噬细胞集落刺激因子 (M-CSF) 产生的影响。结果是，①制瘤素 M 抑制 TNF-α 刺激引起的 M-CSF 释放和 mRNA 表达；② mTOR/p70 S6 激酶抑制剂雷帕霉素对 TNF-α 刺激引起的 M-CSF 释放没有影响。 ③ 制瘤素 M 抑制 Akt 和 p44/p42 MAP 激酶响应 TNF-α 刺激的磷酸化，但 p70 S6结果表明激酶的磷酸化没有受到任何影响。由上可知，在成骨细胞中，制瘤素M抑制巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）的产生，以响应肿瘤坏死因子（TNF）-α的刺激，其作用点不是p70 S6激酶，而是Akt和p44 /p42。强烈建议它是丝裂原激活蛋白（MAP）激酶的上游。众所周知，制瘤素 M 受体的激活会激活 JAK/STAT 通路。在成骨细胞中，JAK2 的激活还可以抑制 TNF-α 诱导的 Akt 磷酸化，其与目前发现的关系值得注意。

项目成果

Oncostatin M attenuates tumor necrosis factor-α-induced synthesis of macrophage-colony stimulating factor via suppression of Akt in osteoblasts.

Oncostatin M 通过抑制成骨细胞中的 Akt 来减弱肿瘤坏死因子-α 诱导的巨噬细胞集落刺激因子的合成。

• DOI: 10.1080/03008207.2022.2109468
• 发表时间: 2023
• 作者: Hioki T; Kuroyanagi G; Matsushima
• 通讯作者: Matsushima